Effets des stimulations électriques intracérébrales intracrâniennes sur la dynamique neuronale enregistrée par des microélectrodes avec tétrodes chez les patients épileptiques – DYNEUMICS

Comment ?

- Un protocole inédit

Les chercheurs testent de nouvelles fréquences de stimulation, choisies en fonction de la région cérébrale explorée, afin d’optimiser les effets des stimulations électriques intracérébrales.

- Des électrodes hybrides uniques

Développées avec un industriel français (DixiMedical) et testées pour la première fois à Toulouse, ces électrodes combinent macro-contacts (pour enregistrer l’activité de larges réseaux cérébraux) et micro-contacts agencés par groupe de 4 (capables de capter l’activité de neurones individuels).

Utiliser ce type d'électrodes pendant les stimulations est une première mondiale, permettant d’observer le cerveau à plusieurs échelles simultanément.

- Une analyse multi-échelle

Grâce à ces outils, notre équipe analyse précisément comment les stimulations modifient l’activité cérébrale :

* du neurone isolé,

* aux circuits locaux,

* jusqu’aux grands réseaux cérébraux.

L’objectif est d’identifier les paramètres de stimulation les plus efficaces et les plus pertinents cliniquement.

Les différentes études du projet DYNEUMICS montrent que les stimulations électriques intracérébrales utilisées chez les patients épileptiques peuvent être rendues plus efficaces, plus rapides et plus précises en ajustant leurs paramètres, au lieu d’appliquer des réglages standards à tous les patients.

Un premier résultat majeur concerne la fréquence de stimulation. Dans le lobe temporal, stimuler à 7 Hz, une fréquence proche des rythmes naturels du cerveau, déclenche plus souvent des réponses pertinentes que la fréquence classiquement utilisée de 1 Hz. À intensité et durée équivalentes, les stimulations à 7 Hz provoquent davantage de crises épileptiques typiques, d’anomalies électriques caractéristiques et de signes cliniques utiles au diagnostic pour mieux préciser les limites du réseau épileptique. À l’inverse, les stimulations à 50 Hz (une autre fréquence utilisée classiquement depuis plusieurs décennies), bien qu’efficaces dans certaines situations, génèrent plus fréquemment des réponses trompeuses dans des zones cérébrales non pathologiques, augmentant le risque de faux positifs. Ces résultats montrent que la fréquence de stimulation joue un rôle clé et doit être adaptée à la région cérébrale explorée.

Un deuxième ensemble de résultats porte sur la durée des stimulations. L’analyse de plusieurs milliers de stimulations chez 117 patients révèle que, lorsqu’un effet clinique apparaît (mouvement, sensation, modification du comportement), il survient le plus souvent très rapidement, en moyenne autour de 2 secondes après le début de la stimulation, alors que de manière classique les stimulations sont appliquées entre 5 à 20 secondes. Près de 99 % des réactions sont observées avant 10 secondes, et prolonger la stimulation au-delà apporte très peu d’informations supplémentaires. Ces délais varient selon la région stimulée et le type de réponse, mais confirment que les stimulations longues sont le plus souvent inutiles. Cette donnée est importante car raccourcir les stimulations devrait permettre d'optimiser le rendement d'informations et le confort pour les patients des procédures de stimulations en les raccourcissant.

Enfin, grâce à l’utilisation de microélectrodes intracérébrales, nos premiers résultats suggèrent que les stimulations électriques modifient l’activité de neurones individuels, localement mais aussi à distance, sans que ces effets soient toujours visibles sur l’EEG clinique standard. Cela suggère l’existence d’effets « invisibles » aux outils cliniques et médicaux habituels, mais potentiellement importants pour comprendre les réseaux épileptiques.

Ensemble, ces résultats indiquent que des stimulations plus courtes, à des fréquences mieux choisies, et adaptées à chaque région cérébrale, pourraient améliorer la qualité du bilan préchirurgical, réduire sa durée et affiner la compréhension du fonctionnement du cerveau épileptique.

À quoi ces résultats et les données encore encore d'analyse vont-ils servir ?

- Pour les patients, cela va permettre d'obtenir :

* Des examens pré-chirurgicaux potentiellement plus courts

* Un diagnostic plus précis

* Une chirurgie mieux ciblée

* et donc à terme de meilleures chances de guérison

- Pour la science et la médecine :

* Une compréhension approfondie des effets des stimulations électriques sur le cerveau

* L'obtention d'une base d'informations et de données neuronales très riches pour de futures analyses sur des microcircuits cérébraux et de larges réseaux cérébraux, simultanément et dont l'activité est artificiellement modifiée par des stimulations électriques

* Des retombées potentielles pour d’autres pathologies neurologiques et psychiatriques qui utilisent la neuromodulation électrique (maladie de Parkinson, troubles du mouvement, troubles psychiatriques…)

DYNEUMICS est donc un projet pionnier.

En combinant innovation technologique, approche personnalisée et analyse fine du fonctionnement cérébral, DYNEUMICS pourrait transformer la prise en charge de l’épilepsie pharmacorésistante et ouvrir la voie à des thérapies par stimulation électrique plus efficaces et mieux adaptées au cerveau humain.

Les stimulations électriques intracérébrales (SEC) sont utilisées pendant la sétéroélectroencéphalographie (SEEG) pour délimiter la zone épileptogène dans l'épilepsie pharmacorésistante, en déclenchant des crises et d'autres effets électrophysiologiques et pour réaliser une cartographie fonctionnelle, avant une chirurgie qui pourrait guérir les patients. Mais les protocoles de SEC actuels sont empiriques et limités (seules 2 fréquences sont utilisées, 1 Hz et 50 Hz, quelle que soit la zone cérébrale stimulée), avec un faible rendement d'effets cliniquement pertinents. De plus, l'impact direct des SEC sur l'activité neuronale, les potentiels de champ locaux (ou local field potentials, LFP) ou les réseaux plus étendus a rarement été exploré. Ceci ne se limite pas à l'épilepsie, mais à tous les domaines où les SEC sont utilisées (par exemple dans la maladie de Parkinson ou certaines maladies psychiatriques). Comment les SEC modulent l'activité neuronale et l'impact des paramètres électriques restent une énigme. Étant donné qu'enregistrer l'activité cérébrale à de multiples échelles sur plusieurs jours et stimuler simultanément ne sont possibles dans aucun autre contexte pathologique, les SEC pendant la SEEG dans l'épilepsie pharmacorésistante peuvent être considérées comme un modèle pour explorer les effets de la SEC en général.

Le projet DYNEUMICS a pour objectif principal d'aider les cliniciens à déterminer des paramètres électriques optimaux pour l’induction d’effets reproductibles et obtenir un meilleur rendement des séances de SEC : plus d'effets cliniques, plus de crises déclenchées, une diminution de la durée de la SEEG, plus d'informations médicales pertinentes pour la décision chirurgicale, une plus grande efficacité de la phase diagnostique et plus de confort pour le patient.

Pour y parvenir :
- (1) Nous avons conçu un nouveau protocole de SEC enrichi reposant sur des fréquences physiologiques de stimulation spécifiquement adaptées à chaque localisation cérébrale, dans les bandes thêta, alpha et bêta qui prédominent dans certaines régions cérébrales. Nous faisons l’hypothèse que cela augmentera le pourcentage de SEC efficaces, par rapport aux SEC classiques. Nous contrasterons donc les nouvelles fréquences (SEC Dyneumics) aux fréquences standards (SEC Standards à 1 & 50 Hz indépendamment de la localisation cérébrale). Nous collecterons et comparerons les effets cliniques et sur l'EEG intracrânien des SEC Standards et SEC Dyneumics.
- (2) Nous effectuerons des analyses multi-échelles de l'activité cérébrale pour comprendre la cascade complète de modulation induites par ces SEC, de l'activité d'un seul neurone (neurone unitaire) aux réseaux à grande échelle. Ces analyses seront réalisées à l'aide d'une nouvelle électrode intracrânienne hybride combinant plusieurs tétrodes (groupes de 4 microélectrodes) et des macrocontacts. Les microélectrodes sont plus efficaces pour isoler l'activité d'un seul neurone et les LFP à l'échelle du micromètre. Les macrocontacts quant à eux permettent de mesurer les LFP à l'échelle du millimètre à plus de 120 emplacements par patient simultanément (réseaux neuronaux à grande échelle). Nous sommes le premier centre au monde à avoir développé une expertise avec cette électrode. Nous émettons de plus l'hypothèse que les SEC les plus pertinentes (= conduisant à plus d'effets cliniques et sur l'EEG intracrânien) seront celles qui induisent des changements significatifs de la dynamique neuronale.

Grâce à DYNEUMICS, nous pourrons proposer un panel des paramètres optimaux des SEC (couple fréquence + localisation cérébrale) aux cliniciens. Nous devrions aussi aboutir à une meilleure compréhension des effets neuronaux locaux et à grande échelle des SEC, également applicables à d’autre domaine que l'épilepsie, comme les SEC thérapeutiques réalisées dans différentes pathologies cérébrales.