Dérégulation de la voie de l'interféron de type I dans la dermatomyosite juvénile: mieux comprendre la physiopathologie pour mieux identifier de nouveaux biomarqueurs pronostiques – JDMINF2

La dermatomyosite juvénile (DMJ) est une myopathie inflammatoire idiopathique rare et grave débutant dans l'enfance. La DMJ est associée à une morbidité et une mortalité importante. Malgré l’utilisation de nouvelles thérapies immunomodulatrices, 40 à 60 % des patients présentent une maladie récurrente ou chronique entraînant une faiblesse musculaire persistante et un handicap. Une des caractéristiques principales de la physiopathologie de la DMJ est une surproduction d'interférons de type I (IFN-I). Cependant, la physiopathologie exacte reste largement inconnue et le rôle de l'IFN-I dans l'apparition et la progression de la DMJ doit encore être étudiée. L'absence de découverte majeure dans la compréhension de cette maladie au cours des dernières décennies a entravé l'identification de biomarqueurs sensibles, fiables et faciles à tester et la découverte de nouveaux traitements pour les enfants atteints des formes graves et récalcitrantes de cette maladie. Notre hypothèse de recherche est que la DMJ résulte de la combinaison de facteurs environnementaux (par exemple une infection) entraînant une activation exacerbée de la production d'IFN-I par les cellules immunitaires et une sensibilité accrue à l’IFN-I des cellules immunitaires et/ou non immunitaires. Les objectifs de notre projet sont: 1) Elucider la physiopathologie de la DMJ en testant l'hypothèse d'une infection virale déclenchant la maladie et en caractérisant les voies inflammatoires dérégulées au niveau circulant et tissulaire. Cela permettra de recueillir des informations cruciales pour l'identification de nouveaux traitements ciblés. 2) Identifier les biomarqueurs de la progression de la maladie au diagnostic en corrélant une signature pathologique dans les tissus musculaires à l'historique de la progression de la maladie. Cela devrait permettre d'ajuster le traitement immunosuppresseur à un stade précoce de la maladie, et ainsi contribuer à diminuer la morbidité et la mortalité de la maladie de DMJ. Pour ce projet, nous bénéficions d’une large collection de biopsies de muscles et de plasma et de patients ainsi que d’un réseau national actif de cliniciens recruteurs. Les échantillons de sang prélevés au début de la maladie seront analysés en utilisant une combinaison des protocoles Omic hautement standardisés ("Milieu Intérieur") en association avec une analyse de cytométrie de masse. Les biopsies musculaires seront étudiées en utilisant un protocole de transcriptomique spatiale sur tissu musculaire humain que nous avons spécifiquement optimisé pour cette étude. Notre projet fournira des informations cruciales pour l'identification ou le repositionnement de nouveaux traitements ciblés dans la DMJ. Il permettra également d'identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la progression de la maladie et de la réponse au traitement de première ligne qui seront ensuite validés dans de futurs essais cliniques. Nous prévoyons également que nos travaux permettront d'identifier de nouveaux partenaires impliqués dans la régulation de la signalisation de l'IFN-I, ce qui aura un impact significatif en immunologie fondamentale et appliquée. Les informations générées à partir de l’étude de transcriptomique spatiale sur les biopsies musculaires fourniront un modèle pour étudier la réponse musculaire aux lésions inflammatoire ou ischémique (y compris des informations sur la réponse transcriptomique de chaque type de cellules résidentes/infiltrantes et leur interaction dans des conditions pathologiques). Nous nous attendons à ce que ce travail ait un impact important en biologie musculaire, car il ouvrira la voie à la comparaison des mécanismes compensatoires en situation pathologique dans le muscle.