Dérégulation de la voie de l'interféron de type I dans la dermatomyosite juvénile: mieux comprendre la physiopathologie pour mieux identifier de nouveaux biomarqueurs pronostiques – JDMINF2

Le projet adopte une approche méthodologique exhaustive, combinant diverses techniques avancées pour explorer la physiopathologie de la Juvenile Dermatomyosite (DMJ) et identifier des biomarqueurs:

-Pour l'étude des cellules immunitaires circulantes, le projet utilise des outils d'immunomonitoring standardisés, notamment des tests immunitaires fonctionnels TruCulture sur sang total, développés par le consortium "Milieu Intérieur (les échantillons de patients sont stimulés avec des activateurs des TLR (ODN, Poly(I:C), R848) qui induisent la production d'IFN-I). Ces tests permettent une caractérisation approfondie de la dérégulation de la signalisation de l'interféron de type I (IFN-I) via le profilage multi-analytes Luminex pour la quantification de 45 cytokines et les puces d'hybridation NanoString pour l'analyse transcriptomique de 800 gènes.

-Afin d'identifier les déclencheurs infectieux viraux, le projet a pour objectif d'évaluer la présence des anticorps IgG et IgM des virus les plus fréquents chez les patients DMJ à l'aide d'essais Luminex. De plus, la présence de transcrits viraux pourra être recherchée dans les tissus musculaires via les données de transcriptomique spatiale

-La caractérisation détaillée du tissu musculaire repose sur un protocole optimisé de transcriptomique spatiale (technologie Visium de 10x Genomics) appliqué sur des coupes de biopsies musculaires des patients atteints de DMJ. Cette technique permet une analyse des signatures pathologiques avec une résolution de 55 µm, mesurant l'expression génique dans des zones d'intérêt comme la vasculopathie ou les myofibres lésées, et permettant une segmentation tissulaire non supervisée. L'étude parallèle de la transcriptomique des cellules, réalisée sur des biopsies dissociées, aide à définir les signatures transcriptomiques spécifiques à chaque type cellulaire dans les muscles sains et pathologiques. Des analyses bioinformatiques sont menées pour permettre de relier des signatures transcriptomiques à des lésions tissulaires caractéristiques de la maladie.

Dans ce projet de recherche, nous avons adopté une approche translationnelle pour explorer les mécanismes de signalisation des IFN-I contribuant à la physiopathologie de la dermatomyosite juvénile (DMJ). Nous avons mené un recrutement prospectif de patients atteint de DMJ via un consortium regroupant plusieurs centres de référence français et européens. Nous avons ainsi pu analyser et corréler des marqueurs de la signalisation des IFN-I avec l'activité clinique de la DMJ. Cette analyse a été approfondie en fonction de différents critères cliniques, notamment l'expression d'auto-anticorps spécifiques, permettant de mieux comprendre l'hétérogénéité intrinsèque de la DMJ. Nous avons également évalué l'efficacité des inhibiteurs de JAK, un traitement novateur ciblant directement la signalisation des IFN-I. Cette stratégie thérapeutique a démontré une efficacité notable, avec 82 % des patients atteints d'une forme active de DMJ entrant en rémission après l'introduction de ce traitement.

Ces résultats confirment le potentiel des modulateurs d'IFN-I dans la prise en charge de la DMJ, en particulier chez les patients réfractaires aux traitements conventionnels.

Parallèlement à ces évaluations des thérapeutiques, nous avons étudié un groupe de patients présentant une DMJ recrutés au moment du diagnostic. Nos travaux ont mis en évidence la dérégulation d'une voie de détection des acides nucléiques, accompagnée d'une séropositivité significativement accrue à certains virus. En effet, dans une étude de suivi indépendante, réalisée sur des échantillons de plasma rétrospectifs prélevés entre 2020 et 2024, nous avons identifié un virus prépondérant parmi 20 infections infantiles courantes dépistées comme le seul virus présentant une séropositivité significativement accrue chez les patients atteints de DMJ par rapport à des témoins appariés en fonction de l'âge. Par ailleurs, nous avons mis en évidence une dérégulation majeure des voies immunitaires stimulées par le Poly:IC, un analogue de l'ARN double brin utilisé pour imiter les infections virales à ARN. Enfin l'étude en transcriptomique spatiale du tissu musculaire nous a permis d'associer des voies moléculaires spécifiques à des lésions particulières des fibres musculaires. La comparaison des biopsies du même patient, réalisées au moment du diagnostic et deux ans après la rémission clinique, révèle une normalisation de la signature de l'interféron, mais une surexpression persistante des transcrits associés au stress myofibrillaire et au remodelage musculaire. Ces observations pourraient expliquer les récidives cliniques même après rémission initiale chez certains patients.

L'ensemble des résultats obtenus apporte une meilleure compréhension de la physiopathologie de la DMJ, avec des conséquences directes sur la prise en charge thérapeutique des patients.

Nos observations soutiennent l'hypothèse d'une possible infection virale comme déclencheur de la maladie. Nous avons pu associer des voies moléculaires spécifiques à des lésions particulières des fibres musculaires. Nous avons également montré que des signatures anormales persistent après la rémission, ouvrant la voie à la compréhension des rechutes de la maladie dans certains cas de DMJ.

Une avancée majeure dans la compréhension de la physiopathologie du DMJ a été l'identification du rôle central de la voie de l'interféron de type I (IFN-I) dans la pathologie tissulaire, qui le distingue nettement des autres myopathies. L'IFN-I joue un rôle bien défini dans l'immunité innée antivirale et des études épidémiologiques ont montré que la DMJ est régulièrement précédée de symptômes compatibles avec des infections. L'IFN de type I est généralement produit en réponse à la détection d'acide nucléique par des capteurs intracellulaires. À ce stade, on ne sait pas encore si une voie spécifique est impliquée dans tous les cas de DMJ. Les infections virales sont courantes chez les enfants appartenant à la tranche d'âge concernée par la DMJ, de sorte que la survenue de la maladie chez un petit pourcentage d'enfants exposés suggère l'existence de facteurs de prédisposition intrinsèques déclenchant le processus pathologique. Cependant, il n'existe actuellement aucun rapport faisant état de récidive familiale ou d'hérédité mendélienne dans la DMJ, ce qui indique que la susceptibilité génétique présumée n'est pas suffisante en soi pour déclencher la maladie. Nous avons précédemment publié des preuves de la séroconversion du SARS-CoV-2 concomitante à l'apparition et à la rechute de la maladie. Dans le cadre de ce projet de recherche, nous avons généré des preuves impliquant plus largement une infection virale à ARN courante comme déclencheur environnemental probable de la maladie. Par conséquent, notre hypothèse de travail est que la JDM résulte de l'apparition d'une réponse inflammatoire dérégulée induite par l'IFN-I, déclenchée par une infection virale chez les enfants prédisposés.