Stimulation de la signalisation protectrice endothéliale pour le traitement de l'AVC. – ETHERISCH

Nous utiliserons la modélisation ex vivo de la thromboinflammation et de l'occlusion microvasculaire, ainsi que la modélisation in vivo de l'accident vasculaire cérébral ischémique, pour atteindre nos objectifs. Ces approches seront combinées à des outils génétiques et pharmacologiques afin d'étudier les mécanismes de l'occlusion vasculaire et d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Différentes techniques d'imagerie seront employées pour visualiser l'évolution temporelle de l'occlusion vasculaire, tant ex vivo qu'in vivo.

Nos observations sur des modèles murins d'AVC ischémique montrent qu'après l'occlusion des grosses artères cérébrales, une occlusion thrombotique microvasculaire se produit et s'étend rapidement dans le territoire vasculaire en aval. Ce phénomène est partiellement compensé par une perfusion rétrograde quasi immédiate via des anastomoses collatérales avec les territoires artériels voisins. Cependant, l'expansion de l'occlusion thrombotique microvasculaire réduit la surface tissulaire perfusée par la vascularisation collatérale en quelques heures. La modélisation ex vivo de sang humain circulant sur de la fibrine révèle un processus par étapes d'adhésion, d'étalement et d'agrégation plaquettaires, de formation de fibrine, ainsi que de recrutement et d'activation des neutrophiles, aboutissant à une obstruction capillaire et à l'arrêt du flux sanguin. Ce processus, en particulier le recrutement et l'activation des neutrophiles, est exacerbé par le glucose. Le diabète et l'hyperglycémie aggravent également les lésions cérébrales dans les modèles murins d'AVC ischémique, tandis que la réactivité vasculaire semble être dispensable pour la perfusion rétrograde et les lésions cérébrales. L'utilisation d'inhibiteurs spécifiques dans une chambre de perfusion ex vivo démontre le rôle essentiel du récepteur plaquettaire GPVI, des polyphosphates, de la voie intrinsèque de la coagulation sanguine et des transporteurs de glucose dans la cascade thrombo-inflammatoire, identifiant ainsi des cibles thérapeutiques potentielles. La modélisation expérimentale de l'AVC confirme cette séquence d'événements et montre que la signalisation des cellules endothéliales contrecarre ce processus afin de préserver la perméabilité microvasculaire et le flux sanguin. L'ensemble de nos résultats soutient l'idée que la thrombo-inflammation et la signalisation des cellules endothéliales constituent des cibles prometteuses pour réduire les lésions cérébrales consécutives à un AVC ischémique. Toutefois, il sera indispensable de caractériser et de valider plus précisément ces mécanismes dans des conditions expérimentales afin d'évaluer leur pertinence potentielle pour une application clinique.

Ce projet a permis d'identifier les mécanismes clés contribuant à la propagation de la thrombose microvasculaire après le dépôt de fibrine dans les capillaires. Des inhibiteurs potentiels de ces mécanismes ont été identifiés grâce à un nouveau système microfluidique. Ces inhibiteurs seront testés sur des modèles murins d'AVC ischémique et hémorragique afin d'évaluer leur capacité à réduire le volume de l'infarctus sans augmenter le risque hémorragique. Le modèle microfluidique sera optimisé pour mieux reproduire l'initiation de l'occlusion microvasculaire in vivo. Des thérapies combinées seront testées avec des traitements agissant en parallèle et présentant un potentiel prometteur en monothérapie.

L'AVC ischémique est une cause majeure de mortalité et de morbidité dans le monde et donc un problème de santé publique important. Le traitement actuel, limité à l'ablation du thrombus occluant l'artère de gros calibre à l’origine de l'ischémie, est proposé à une minorité de patients et n'est pas toujours efficace. De nouvelles thérapies d'appoint sont donc nécessaires. Les approches visant à optimiser la fonction microvasculaire dans les territoires affectés offrent des promesses thérapeutiques potentielles afin de limiter l'expansion du noyau de l'infarctus ischémique avant la recanalisation et de réduire le risque d'œdème malin et de transformation hémorragique. Les approches pharmacologiques à cette fin comprennent la stimulation des voies de protection endothéliales endogènes et la prévention de la thrombose induite par l'inflammation, également connue sous le nom de thromboinflammation. Ce projet vise à explorer les avantages de la stimulation des cellules endothéliales avec des agonistes du récepteur de phosphate 1 de la sphingosine-1 (S1P1), seuls ou en association avec l'inhibition de la thromboinflammation dans des modèles murins d'accident vasculaire cérébral ischémique. Nous émettons l'hypothèse que ces approches peuvent être combinées en toute sécurité pour optimiser la perfusion tissulaire et éventuellement préserver la fonction hémato-encéphalique dans le cortex ischémique, atténuant ainsi l'impact de l'occlusion des grandes artères et améliorant l'efficacité du traitement standard. Afin de mieux apprécier l'avantage potentiel du ciblage de ces voies, nous utiliserons d'abord des outils génétiques, pharmacologiques, moléculaires et d'imagerie pour explorer leur engagement spatial et temporel, leur mécanisme d'action et leur interaction dans le cortex cérébral ischémique. Nous tenterons ensuite une thérapie combinatoire dans des modèles murins d'AVC ischémique et examinerons si la stimulation S1P1 seule ou en association avec des inhibiteurs de la thromboinflammation peut offrir un bénéfice dans le contexte de la dysfonction endothéliale déclenchée par l'hyperglycémie dans le diabète sucré, un facteur de risque majeur et un modificateur de la maladie. Nous espérons que ce projet informera sur les avantages potentiels de la stimulation pharmacologique de la perfusion microvasculaire pour les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et aidera à la conception de futurs essais cliniques dans ce domaine.