Stimulation de la signalisation protectrice endothéliale pour le traitement de l'AVC. – ETHERISCH

L'AVC ischémique est une cause majeure de mortalité et de morbidité dans le monde et donc un problème de santé publique important. Le traitement actuel, limité à l'ablation du thrombus occluant l'artère de gros calibre à l’origine de l'ischémie, est proposé à une minorité de patients et n'est pas toujours efficace. De nouvelles thérapies d'appoint sont donc nécessaires. Les approches visant à optimiser la fonction microvasculaire dans les territoires affectés offrent des promesses thérapeutiques potentielles afin de limiter l'expansion du noyau de l'infarctus ischémique avant la recanalisation et de réduire le risque d'œdème malin et de transformation hémorragique. Les approches pharmacologiques à cette fin comprennent la stimulation des voies de protection endothéliales endogènes et la prévention de la thrombose induite par l'inflammation, également connue sous le nom de thromboinflammation. Ce projet vise à explorer les avantages de la stimulation des cellules endothéliales avec des agonistes du récepteur de phosphate 1 de la sphingosine-1 (S1P1), seuls ou en association avec l'inhibition de la thromboinflammation dans des modèles murins d'accident vasculaire cérébral ischémique. Nous émettons l'hypothèse que ces approches peuvent être combinées en toute sécurité pour optimiser la perfusion tissulaire et éventuellement préserver la fonction hémato-encéphalique dans le cortex ischémique, atténuant ainsi l'impact de l'occlusion des grandes artères et améliorant l'efficacité du traitement standard. Afin de mieux apprécier l'avantage potentiel du ciblage de ces voies, nous utiliserons d'abord des outils génétiques, pharmacologiques, moléculaires et d'imagerie pour explorer leur engagement spatial et temporel, leur mécanisme d'action et leur interaction dans le cortex cérébral ischémique. Nous tenterons ensuite une thérapie combinatoire dans des modèles murins d'AVC ischémique et examinerons si la stimulation S1P1 seule ou en association avec des inhibiteurs de la thromboinflammation peut offrir un bénéfice dans le contexte de la dysfonction endothéliale déclenchée par l'hyperglycémie dans le diabète sucré, un facteur de risque majeur et un modificateur de la maladie. Nous espérons que ce projet informera sur les avantages potentiels de la stimulation pharmacologique de la perfusion microvasculaire pour les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et aidera à la conception de futurs essais cliniques dans ce domaine.