KREMEN2, un nouvel inhibiteur de l'auto-inflammation médié par NF-kB impliqué dans les maladies généiques humaines – KREM-AIF

Nous avons récemment identifié une mutation privée homozygote ciblant le gène KREMEN2 dans une famille consanguine multiple présentant une maladie auto-inflammatoire d'étiologie inconnue. Deux membres de la famille étaient fortement atteints, en particulier, d'une inflammation systémique associée à des manifestations cutanées sévères. KREMEN2 code une protéine transmembranaire qui est actuellement décrite comme ayant une seule fonction en tant qu'inhibiteur de la voie de signalisation Wnt/ß-caténine. Ce gène joue un rôle important dans le développement embryonnaire, la formation osseuse, la tumorigenèse. Nos travaux préliminaires ont révélé que la mutation de KREMEN2 entraînait une perte de l'inhibition de la voie de signalisation NF-?B. Comme NF-?B est un acteur central dans les réponses immunitaires par le biais de ses contrôles de la transcription de l'ADN, de la production de cytokines et de la survie cellulaire, nous postulons que KREMEN2 pourrait être impliqué dans un spectre plus large de maladies infectieuses pour lesquelles la voie de signalisation NF-?B est déréglée.

Notre objectif principal est maintenant de caractériser en profondeur l'activité de KREMEN2 par rapport à cette nouvelle fonction. Pour cela, nous proposons d'étudier KREMEN2 dans les maladie auto-inflammatoires autour de trois axes : moléculaire, cellulaire et thérapeutique en utilisant des approches in-vitro, ex-vivo et in-vivo.
Notre proposition est de :
i) D'analyser l'expression de KREMEN2 dans des conditions saines et pathologiques en utilisant le NGS et le séquençage de troisième génération (TGS).
ii) Caractériser les voies de signalisation contrôlées par KREMEN2 (partenaires de KREMEN2, gènes cibles, spécificités cellulaires).
iii) Étudier les fonctions de KREMEN2 in vivo et rechercher des médicaments ciblant les voies de signalisation de KREMEN2.
Les résultats de ce projet seront les suivants :
- Comprendre comment l'épissage de KREMEN2 module ses fonctions.
- Découvrir de nouveaux gènes candidats impliqués dans la maladie auto-inflammatoire et identifier les dysfonctionnements de la signalisation KREMEN2 dans les maladies liées aux maladie auto-inflammatoires.
. Identifier de nouveaux inhibiteurs de NF-KB, des pistes thérapeutiques pour traiter les maladies inflammatoires et auto-inflammatoires.