Impact de S. aureus sur le pronostic des infections pulmonaires chroniques dans la mucoviscidose – ChronoSTA

Pour relier l’évolution bactérienne au contexte clinique, ChronoSTA a combiné l’étude d’isolats clonaux séquentiels précoces et tardifs de S. aureus issus du suivi longitudinal de patients atteints de mucoviscidose avec plusieurs approches complémentaires. Les souches ont été analysées par séquençage du génome entier, typage et recherche de mutations d’adaptation, puis caractérisées pour des phénotypes clés : cytotoxicité, régulation de la virulence, croissance, biofilm et résistance. L’impact sur l’hôte a été évalué dans des modèles d’épithélium respiratoire cultivé en interface air-liquide, reproduisant la production de mucus, avec mesure multiplex des cytokines inflammatoires. Enfin, des approches métagénomiques shotgun ont été utilisées pour décrire le microbiote respiratoire et rechercher des liens entre composition microbienne, métabolites des voies aériennes et propriétés inflammatoires des clones dominants.

Le projet a montré que l’adaptation pulmonaire chronique de S. aureus peut s’accompagner d’un « silence toxinique », lié à une dysfonction de la régulation de la virulence, tout en augmentant paradoxalement la capacité de certaines souches à déclencher une réponse pro-inflammatoire de l’épithélium respiratoire. Les analyses génomiques d’isolats séquentiels ont mis en évidence des trajectoires d’évolution intra-hôte sur plusieurs années et un enrichissement en déterminants associés à la persistance. ChronoSTA a aussi montré que l’environnement des voies aériennes, riche en mucines sialylées, peut sélectionner des variants adaptés favorisant un mode de vie chronique via l’exploitation de métabolites tels que l’acide sialique. Ensemble, ces résultats renforcent l’idée que l’adaptation bactérienne n’équivaut pas nécessairement à une simple atténuation de la virulence, mais peut contribuer activement à l’inflammation chronique.

Les résultats ouvrent plusieurs perspectives. D’abord, ils suggèrent que des marqueurs d’adaptation de S. aureus — signature génomique, statut de régulation de la virulence, profil inflammatoire in vitro — pourraient à terme être intégrés dans des approches de surveillance microbiologique ou de stratification des patients. Ensuite, ils justifient l’extension de ces travaux à des cohortes plus larges et à des analyses longitudinales mieux corrélées aux trajectoires cliniques. Enfin, le projet souligne l’importance d’étudier la mucoviscidose à l’ère des modulateurs de CFTR : l’évolution récente des traitements semble s’accompagner d’une baisse des isolements de S. aureus chez les plus jeunes enfants et pourrait modifier profondément les pressions de sélection, la chronicisation de l’infection et l’environnement métabolique des voies aériennes.

La mucoviscidose (FK) est le trouble récessif grave le plus fréquent dans les populations européennes. En France, Staphylococcus aureus (Sa) domine le microbiote pulmonaire des enfants atteints de FK et persiste des années dans le poumon. La contribution de Sa au déclin de la fonction respiratoire chez les enfants FK n'est pas élucidée. Nous avons observé que les souches adaptées de Sa, ayant perdu leur capacité à exprimer des toxines, présentent de façon inattendue un profile pro-inflammatoire. En caractérisant en profondeur les propriétés inflammatoires des isolats cliniques de Sa et la réponse inflammatoire de l'hôte, ce projet permettra de définir le rôle précis de Sa dans la détérioration de la fonction pulmonaire des patients FK. La coordinatrice, qui est médecin, profitera de son accès privilégié aux échantillons biologiques des patients et de ses collaborations en cours avec des experts renommés dans la gestion des patients FK et dans les analyses multi-omiques.