Recherche translationnelle sur les maladies neurodéveloppementales causés par une déficience du système ubiquitine-protéasome – UPS-NDDecipher

Le système ubiquitine-protéasome (UPS) constitue l'une des principales voies eucaryotes assurant la dégradation intracellulaire des protéines mal repliées, oxydées, endommagées et/ou devenues inutiles. Les protéines dénaturées à dégrader sont spécifiquement marquées par des chaînes d'ubiquitine, avant d'être adressées au protéasome 26S qui assure leur hydrolyse. L'UPS est essentiel au développement et au fonctionnement neuronal, et la plupart des quelques 1200 gènes qui contribuent à cette voie de dégradation protéique sont fortement exprimés dans le cerveau. Leurs variants pathogènes sont responsables d'environ 10 à 15 % des troubles du neuro-développement (NDD pour neurodevelopmental disorders). Cependant, du fait la découverte relativement récente des NDD liées à l’UPS (UPS-NDD), on ignore encore pratiquement tout de la manière dont les variants génétiques de l'UPS peuvent entraîner un développement cérébral anormal.

Le projet UPS-NDDecipher a été conçu pour répondre à cette question. Son objectif est de décoder le mécanisme physiopathologique de six UPS-NDD causéés par des variants génétiques pathogènes dans USP7, CUL4B, PSMD12, PSMC3, PSMC5 ou BAP1. L'approche transdisciplinaire suivie dans le projet combinera des méthodes de pointe en matière de reprogrammation et de différenciation cellulaire, de neuro-imagerie et de génomique fonctionnelle appliquées aux cellules de patients. La mise en œuvre du projet est rendue possible par le réseau de contacts établi au préalable par les membres du consortium UPS-NDDecipher avec des généticiens cliniques, des scientifiques et des associations de patients et qui a permis d'initier une biocollection dédiée aux UPS-NDDs. L'apparition d'anomalies morphologiques sera surveillée pendant la différenciation de neurones glutamatergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC) de patients et la culture de lignées cellulaires hippocampales de souris. En outre, une signature moléculaire spécifique de l'UPS-NDDS sera recherchée par l’analyse multi-omique intégrative comparée de lignées neuronales dérivées d’hiPSC de patients et de lignées isogéniques correspondantes. Une fois qu'une signature moléculaire spécifique aux six UPS-NDDs aura été identifiée, des molécules actives sélectionnées seront testées pour leur capacité à restaurer une dégradation normale des protéines UPS dans les cellules mutantes. L'objectif ultime du projet est donc d'ouvrir la voie à des études précliniques et, espérons-le, d'offrir des perspectives thérapeutiques aux patients.