Comprendre la physiopathologie de la douleur dans la maladie de Parkinson – PDPAIN

La douleur dans la maladie de Parkinson (MP) est l'un des symptômes non-moteurs contribuant à l'altération de la qualité de vie des patients. Parmi les différents types de douleur observés dans la MP, la douleur centrale qui semble plus difficile à traiter que la douleur nociceptive. Une meilleure connaissance de la physiopathologie de cette douleur spécifique permettra de guider le choix d'un traitement approprié.
L'objectif du présent projet translationnel est d'étudier les mécanismes physiopathologiques, impliquant les systèmes monoaminergiques, à l'origine des troubles de la douleur dans les modèles murins de la MP, en utilisant des approches comportementales, électrophysiologiques, pharmacologiques, biochimiques, chimio et optogénétiques, et chez les patients atteints de la MP en utilisant des approches anatomo-pathologiques et de neuro-imagerie. Comprendre le rôle des monoamines dans l'intégration nociceptive dans le contexte de la MP est crucial pour développer des stratégies thérapeutiques efficaces.
Dans le présent projet, nous proposons quatre workpackages :
1. Nous caractériserons les phénotypes de la douleur et étudierons les conséquences de la lésion des neurones dopaminergiques sur l'intégration nociceptive et la dynamique des monoamines dans la moelle épinière chez des souris modèles de la MP imitant le stade avancé de la maladie (modèle 6-OHDA), ainsi que les stades précoce et intermédiaire de la maladie (modèle alpha synucléine).
2. Nous proposons d'étudier la modulation chimiogénétique et optogénétique spécifique des neurones des voies dopaminergiques, noradrénergiques et sérotoninergiques de projection vers la moelle épinière sur les seuils nociceptifs mécaniques et thermiques, sur l'excitabilité des neurones de la corne dorsale et sur la dynamique des monoamines dans la moelle épinière, chez des souris déplétées en dopamine, en utilisant des animaux transgéniques.
3. Nous étudierons les conséquences de la perturbation des voies monoaminergiques descendantes sur l'excitabilité neuronale médiée par les canaux Ca2+ de type L et de type T dans la corne dorsale, ces canaux Ca2+ sont connus jouer un rôle dans le contrôle intrinsèque de l'excitabilité neuronale à ce niveau.
4. Nous étudierons la physiopathologie de la douleur chez les patients atteints de la MP en se concentrant sur : 1) une étude anatomo-pathologique de l'A11, du locus coeruleus et du raphe magnus, trois noyaux qui projettent sur la moelle épinière et impliqués dans la modulation de la douleur, en utilisant l'immunohistochimie sur des coupes de cerveau de patients atteints de la MP ; 2) une étude de neuro-imagerie cérébrale et des investigations cliniques chez des patients atteints de la MP avec et sans douleur centrale afin d'investiguer le rôle du système sérotoninergique dans la douleur centrale. Les patients seront soumis à une imagerie cérébrale par tomographie par émission de positrons (TEP), qui permet l'imagerie in vivo des récepteurs 5HT1A, et à une IRM cérébrale multimodale.
Ce présent projet translationnel est ambitieux et fait appel à une méthodologie et des approches innovantes, notamment des animaux transgéniques, des approches chimiogénétiques et optogénétiques, en plus des techniques biochimiques récemment développées pour mesurer la dynamique des monoamines. Son originalité réside dans l'utilisation d'approches précliniques et cliniques dans un même projet, ce qui permettra d'avoir une vue d'ensemble du problème posé pour une meilleure compréhension de la physiopathologie de la douleur chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. En conséquence, ce projet pourrait déboucher sur un vaste essai clinique évaluant des médicaments ciblant les systèmes monoaminergiques chez les patients atteints de cette pathologie.