Plasticité fonctionnelle des voies descendantes du tronc cérébral dans les lésions médullaires, et bénéfices d’une stimulation régénérative – MedullaryWalk

Ce projet vise à révéler des mécanismes neuronaux favorisant une récupération motrice après une lésion de la moelle épinière. Plus spécifiquement, il étudiera la plasticité et l’importance fonctionnelle de voies neuronales descendantes en provenance du tronc cérébral.

Les lésions médullaires conduisent à des pertes très invalidantes des fonctions motrices et sensorielles en dessous de la lésion qui peuvent inclure la perte de la marche. Cette condition, encore incurable, résulte de l'interruption ou l'affaiblissement des voies neuronales qui interfacent le cerveau et la moelle épinière. Pour autant, les circuits de la moelle épinière déafférentés peuvent produire une activité nerveuse locomotrice s'ils sont activés de manière adéquate, même longtemps après la lésion. De manière tout autant encourageante, les axones sectionnés peuvent montrer une capacité à se ramifier ou à repousser et les stratégies visant à promouvoir cette plasticité semblent très prometteuses. Pour être pertinentes cliniquement, il est cependant crucial que ces stratégies i) ne soient pas aveugles à l'origine (spinale ou supra-spinale), l'identité moléculaire (neurotransmetteur, identité génétique), la directionnalité (ascendante ou descendante) et la fonction des voies axonales ciblées, et ii) soient rapidement applicables à l’homme.

D'une part en effet, les données sur des animaux non lésés, auxquelles nous avons contribué, ont révélé que le déclenchement de la marche repose sur des sous-types bien définis de (mais pas sur tous les) neurones glutamatergiques et sérotoninergiques du tronc cérébral postérieur qui projettent vers la moelle épinière. D'autre part, nous avons récemment démontré les bénéfices sur la récupération des fonctions sensori-motrices et à l'infiltration axonale au travers de la lésion de la stimulation magnétique trans-spinale répétitive (rTSMS), une forme non-douloureuse et non invasive de stimulation focalisée du système nerveux applicable à l’homme. Malgré ces avancées, il existe encore un manque flagrant de transversalité entre la recherche fondamentale et préclinique. D’un côté, les voies descendantes pertinentes pour la locomotion sont encore peu étudiées dans des contextes post-lésionnels et leur capacités de repousse restent mal caractérisées. De l’autre, les stratégies régénératives, y compris la rTSMS, sont encore souvent aveugles à la nature des voies axonales dont la connectivité est renforcée.

S’appuyant sur notre combinaison d’expertises et nos études préliminaires, nous examinerons ici la plasticité et la contribution fonctionnelle à la restauration motrice, à la fois spontanée et favorisée par la rTSMS, des voies descendantes identifiées dans contextes non lésés comme principal substrat à l'initiation locomotrice. Nous mettrons en œuvre, chez la souris, une sélectivité sans précédent pour le marquage et la manipulation de l'activité de ces neurones descendants suite à une lésion expérimentale réaliste par contusion. Sur cette base, nous suivront 3 objectifs principaux afin:

1) de caractériser la plasticité post-SCI (ramification, régénération et connectivité des axones) de chaque voie descendante de manière sélective, en utilisant la microscopie conventionnelle et l'imagerie volumétrique.

2) de démontrer la causalité entre la plasticité anatomique et la récupération locomotrice. Pour cela, nous utiliserons des outils d'interférence optogénétiques et chémogénétiques ciblés à un type de neurone descendant et combinés à une caractérisation fine des fonctions motrices.

3) d’étudier comment la rTSMS influe sur, et comment ses bénéfices fonctionnels sont soutenus par, la plasticité et l’activité de chacune des voies descendantes étudiées.

Nos efforts combinés décriront ainsi un schéma de connectivité anatomo-fonctionel propice à la récupération motrice. Ils préciseront aussi des processus neuronaux qui sous-tendent les bénéfices d’une forme prometteuse de thérapie régénérative transposable à l’homme.