Caractérisation des altérations subthalamiques ex vivo ciblées par la stimulation cérébrale profonde dans l'addiction à la cocaïne – SubStimCoc

Dans la recherche d'un traitement contre l’addiction, les approches pharmacologiques ont jusqu’à présent peu efficaces, notamment en ce qui concerne la cocaïne. Parmi les options thérapeutiques envisagées pour endiguer ce fardeau sociétal, la stimulation cérébrale profonde (SCP) est prometteuse. De nombreux travaux effectués chez le rat montrent que la SCP du noyau subthalamique (NST) réduit efficacement les comportements liés à l’addiction. La SCP du NST à haute fréquence (130Hz) réduit la motivation du rat à travailler pour obtenir de la cocaïne, bloque l'escalade de la consommation de cocaïne (un indice de dérégulation de la consommation de drogue) et diminue l’ampleur de la rechute après un sevrage prolongé. De plus, la SCP du NST à basse fréquence (30 Hz), mais pas à 130 Hz, réduit la recherche compulsive de cocaïne, qui est le critère ultime de l’addiction, puisqu’il est seulement observé chez un nombre réduit de consommateurs qui continuent à rechercher la cocaïne malgré ses conséquences négatives.

Les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de ces effets sont inconnus. En fait, aucune étude n'a même étudié comment la consommation de cocaïne affecte les neurones du NST. Dans les régions du cerveau connues pour être impliquées dans les comportements de recherche et de prise de drogues, la cocaïne modifie profondément, par exemple, la neurotransmission excitatrice et l'expression des micro-ARN (petits ARNs non-codants régulant l'expression des gènes). Il est important de noter que certaines de ces neuroadaptations peuvent être contrecarrées en appliquant la SCP à des fréquences spécifiques.

Le but de ce projet est de découvrir quels sont les marqueurs cellulaires et moléculaires du NST induits par la cocaïne qui sont ciblés par le SCP pour produire ses effets bénéfiques sur les comportements addictifs. Pour cela, nous utiliserons un nouveau protocole comportemental permettant l'observation concomitante de l'émergence de l'escalade de la cocaïne et de sa recherche compulsive, recréant ainsi fidèlement les conditions observées chez l'humain. Des mesures ex vivo, comprenant l’enregistrement de la neurotransmission excitatrice et la quantification des micro-ARNs, seront effectuées dans le NST de rats s’étant auto-administrés de la cocaïne durant la procédure comportementale et ayant reçu la SCP pour (1) caractériser les neuroadaptations induites par la cocaïne dans le NST et (2) déterminer comment celles-ci sont affectées par la SCP.

LE NST est le site de stimulation essentiel pour observer les effets bénéfiques du DBS sur les comportements addictifs. Toutefois, dans les modèles rongeurs de la maladie de Parkinson, il a été suggéré que la SCP du NST produit ses effets bénéfiques sur les syndromes moteurs par l'activation antidromique de la voie hyperdirecte ‘motrice’, qui relie le cortex moteur au NST. La contribution des territoires corticaux aux effets de la SCP du NST sur les comportements addictifs est inconnue. La cocaïne réduit fortement l’activité du cortex préfrontal, qui envoie également des projections directes vers le NST. Pour déterminer la contribution de cette voie hyperdirecte ‘limbique’ aux effets de la SCP, nous utiliserons des approches optogénétiques pour activer sélectivement ses terminaisons dans le NST, en mimant une stimulation de type SCP durant la procédure comportementale.

Avec son approche multidisciplinaire (comportements de type addiction, SCP, optogénétique, électrophysiologie, expression des micro-ARNs) et son niveau d'analyse multi-échelles (comportement, synapse, molécule), SubStimCoc générera des résultats à fort impact translationnel, apportant de nouvelles perspectives sur la physiopathologie de l’addiction, et confirmera le potentiel de la SCP du NST pour traiter ce fardeau dévastateur.