Manipulation des senseurs microbiens intracellulaires par le pathogène furtif Coxiella burnetii – ST-Health

Au cours de leur évolution, les pathogènes bactériens intracellulaires ont développé des moyens élaborés pour contrer la réponse immunitaire de leur hôte afin d'établir leurs niches réplicatives et se multiplier en grand nombre. Ces bactéries peuvent sécréter des protéines effectrices afin de détourner les fonctions de protéines cellulaires pour créer ces niches réplicatives spécifiques et atténuer les réponses cellulaires et immunitaires de leurs hôtes. Afin de lutter contre les infections bactériennes, il est essentiel de comprendre les interactions hôte / pathogène qui empêchent la détection et l'élimination de ces bactéries intracellulaires. Coxiella burnetii est un agent pathogène de classe 3 hautement infectieux à l'origine de la zoonose Fièvre Q. La bactérie se développe dans les cellules placentaires d'animaux sauvages ou d’élevage contaminés sans provoquer de symptômes. Après la mise-bas, Coxiella est excrétée dans l'environnement et les humains sont généralement infectés par inhalation de particules contaminées par Coxiella. La Fièvre Q aiguë se manifeste par un état pseudo-grippal, mais peut évoluer vers une forme chronique qui est souvent mortelle, car la bactérie est capable de coloniser les tissus aortiques et cardiaques. Chez l'Homme, Coxiella peut envahir et se développer dans les macrophages alvéolaires, les hépatocytes et les cellules placentaires. Lors de l’infection, Coxiella détourne de multiples voies de trafic intracellulaires pour former une vacuole réplicative appelée « Coxiella-Containing Vacuole » (CCV) et inhibe la mort cellulaire par apoptose. Ces processus sont détournés par des protéines effectrices sécrétées par la bactérie dans le cytoplasme de la cellule hôte via un système de sécrétion Dot / Icm de type 4b (T4SS). De plus, Coxiella peut atténuer la réponse inflammatoire des cellules infectées lui permettant de persister de manière chronique chez l’hôte. En effet, Coxiella module les voies de signalisation de l’immunité innée, en partie grâce aux effecteurs NopA et IcaA qui jouent un rôle dans la perturbation du transport nucléaire de NF-?B et l'inhibition de l'inflammasome non canonique. L'analyse de notre banque de mutants de Coxiella nous a permis d'identifier d’autres gènes bactériens nécessaires à la cytoprotection des cellules infectées. Parmi les mutants identifiés, je me suis concentré sur le mutant Coxiella icaB:: Tn et j'ai découvert que IcaB est la première protéine effectrice de Coxiella capable d'interagir avec des senseurs cytosoliques de la famille des récepteurs de type NOD (NLR). Ces NLRs jouent un rôle essentiel dans la détection des pathogènes intracellulaires et la réponse inflammatoire des cellules immunes et placentaires. Il est donc essentiel de comprendre comment Coxiella manipule les NLRs et inhibe l’inflammation dans les cellules infectées.

Le projet présenté permettra: 1) de caractériser le mode d’action de la protéine effectrice IcaB sur les NLRs, 2) de déterminer quels NLRs sont manipulés par Coxiella pendant l'infection, et 3) d’identifier d’autres effecteurs bactériens pouvant cibler les NLRs. Les résultats de ce projet permettront de mieux comprendre comment les senseurs immunitaires cytosoliques sont manipulés par Coxiella et d’identifier les mécanismes qui rendent cette bactérie furtive. Enfin, ce projet ouvrira la voie au développement de nouvelles molécules antimicrobiennes pouvant traiter les infections à Coxiella et le développement de nouvelles molécules anti-inflammatoires d’origine bactérienne.