CE14 - Physiologie et physiopathologie

S-nitrosylation des myofilaments cardiaques : conséquences sur l’adaptation du cœur au stress mécanique – NitrosoCard

Résumé de soumission

L’augmentation des contraintes mécaniques cardiaques aboutit à des adaptations fonctionnelles et éventuellement structurelles du myocarde lorsque le stress mécanique persiste. La répétition de ces contraintes mécaniques peut conduire à un remodelage physiologique du cœur, comme cela est observé en réponse à l’exercice physique. Néanmoins, lorsque ce stress devient chronique, il peut conduire à un remodelage défavorable associé à des incohérences fonctionnelles et ainsi au développement d’une pathologie cardiaque. À ce jour, le principal traitement permettant de limiter l’apparition d’un remodelage cardiaque délétère consiste à réduire la surcharge de pression. Par conséquent, il semble essentiel d’améliorer la compréhension des voies de signalisation impliquées dans la réponse fonctionnelle et structurelle du cœur à l’augmentation des contraintes de charges ventriculaires.
En réponse à l'étirement, le myocarde augmente sa production d'oxyde nitrique (NO). Jusqu'à récemment, la signalisation du NO était considérée comme étant liée à l'activation de la voie impliquant la protéine kinase dépendante de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voie NO-GMPc-PKG). Cependant, le NO peut également moduler la signalisation cellulaire en se fixant directement et de manière covalente aux résidus cystéines de protéines, un processus appelé S-nitrosylation (SNO). Ce second mécanisme a été moins étudié et est au centre du projet NitrosoCard. La SNO est une modification post-traductionnelle réversible majeure impliquée dans la régulation de l'activité des protéines et permettant aussi de les protéger d’une oxydation irréversible. Ce processus a été bien décrit dans les mitochondries où il est associé à une moindre production d’espèces réactives de l’oxygène et à une cardio-protection. Les myofilaments cardiaques sont bien décrit comme étant sensibles aux phénomènes de signalisation redox et, sont par conséquent, potentiellement sensibles à la SNO. Néanmoins, à ce jour le rôle de la SNO dans la régulation de la machinerie contractile cardiaque demeure non élucidé.
Dans le projet NitrosoCard, nous émettons l'hypothèse qu’un stress d’étirement cardiaque est à l’origine d’une translocation de la signalisation endothéliale NO-synthétase (eNOS) -SNO vers les myofilaments, permettant de réguler leurs propriétés contractiles. Lorsque le stress d’étirement myocardique devient trop important et chronique, cette signalisation cellulaire devient défectueuse et pourrait contribuer à expliquer le développement à plus long terme d'une réponse pathologique du cœur.
Les objectifs du projet NitrosoCard sont d'élucider le rôle de la SNO des protéines sarcomériques en réponse à un stress d'étirement en condition physiologique ou pathologique. Notre hypothèse sera testée à travers trois objectifs originaux permettant une approche de l'animal entier jusqu’à l'échelle moléculaire. Le projet NitrosoCard aura comme objectif d’évaluer 1- l’impact du stress d’étirement myocardique sur la translocation de la signalisation eNOS/NO/SNO vers les myofilaments ; 2- l’impact direct ou indirect de la SNO sur la fonction de la machinerie contractile en réponse à un étirement myocardique ; et enfin 3- si la répétition (activité physique) ou la chronicité (pathologie) des stress d’étirements myocardiques aboutissent à différents profils de S-nitrosylation des protéines de la machinerie contractile et ainsi à différents profils de réponses adaptatives du cœur.
Le projet NitrosoCard devrait permettre d'identifier de nouvelles voies de signalisation redox-dépendantes impliquées dans la réponse physiologique du cœur à une situation de stress. La perte de cette signalisation dépendante du NO pourrait jouer un rôle clé dans la transition vers un remodelage pathologique du cœur. L’identification de ces mécanismes pourrait aboutir à l'identification de nouvelles cibles moléculaires cruciales pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Coordination du projet

Cyril Reboul (Laboratoire de Pharm-Ecologie Cardiovasculaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

EA4278 Laboratoire de Pharm-Ecologie Cardiovasculaire
PHYMEDEXP Physiologie et médecine expérimentale du coeur et des muscles
CEA - DRF/LI2D Médicaments et Technologies pour la Santé

Aide de l'ANR 385 528 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2022 - 36 Mois

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