Régulation spatiale de RhoGTPase pendant la cytocinèse par 2 isoformes RhoGEF – Pebbles

Les protéines de la super-famille Ras, telles que les GTPases Ras et Rho, sont des régulateurs essentiels de la prolifération cellulaire dont la dérégulation génère des tumeurs malignes. Rho1, l'un des membres de cette famille, contrôle la cytocinèse, ce processus d’invagination d’un sillon de clivage à l’équateur de la cellule qui permet le partage du contenu cellulaire dans deux cellules filles. L'activation de Rho1 à la membrane plasmique par sa Guanine Exchange Factor (GEF, Pbl chez la drosophile) définit le site de clivage. Pbl se localise à l’équateur de la cellule grâce à son interaction avec RacGAP50C et va ainsi active Rho1 à la membrane. L'équipe a identifié un nouvel isoforme de Pbl (appelée Pbl-B par opposition à Pbl-A, la seule GEF étudiée jusqu'à présent) qui contient une séquence supplémentaire codée par un exon épissé alternativement. Cette séquence perturbe un des domaines BRCT, ce qui induit une diminution d’affinité de Pbl-B pour RacGAP50C et une absence de localisation à l'équateur de la cellule pendant la cytokinèse. L'étude de la cytokinèse dans des cellules exprimant Pbl-A ou B comme seule source de RhoGEF révèle l'existence de deux voies qui agissent de concert pour promouvoir une cytokinèse robuste. Une voie repose sur l'interaction de Pbl-A avec RacGAP50C pour restreindre l'activité de Rho1 à une zone étroite de la membrane plasmique et l'autre repose sur la localisation corticale de Pbl-B qui élargit la zone d'activité de Rho1. Le projet examinera comment la localisation de Pbl-A et B est régulée à la membrane plasmique pendant la cytokinèse par une analyse structure/fonction. Le projet évaluera également la contribution de Pbl-B vs Pbl-A dans le déroulement de la cytocinèse en fonction de la spécificité des tissus. Les défauts dans la signalisation des Rho GTPases sont associés à des pathologies telles que la maladie d'Alzheimer et le cancer, ce qui illustre l'importance de ces protéines essentielles en santé humaine.