Contrôle du nombre et du destin des cellules neuronales par l'interaction de la régulation temporelle de l'activité de Notch et de la modification post-translationnelle des protéines proneurales – NeuroNPP

Les progéniteurs neuronaux (PN) donnent naissance à des cellules neuronales limitées par le destin, soit par divisions cellulaires successives, soit par différenciation directe. Les protéines qui génèrent des neurones différenciés à partir des PN sont appelées "protéines proneurales" (PP). Les PP sont des facteurs de transcription très conservées de la famille des protéines bHLH. Les PP régulent la capacité de prolifération et le potentiel de différenciation des PN. La manière dont les PP régulent ces deux aspects au cours de la neurogenèse n'est pas entièrement comprise. Des preuves suggèrent que l'expression oscillatoire des PP dans les PN est une caractéristique importante de cette régulation. Une voie clé qui coopère étroitement avec les PP pour réguler le comportement des PN est la voie de signalisation cellulaire Notch. La signalisation Notch garantit que les décisions des PN sont communiquées entre les PN voisins et cette communication est essentielle pour assurer le bon équilibre entre progéniteurs et dérivés différenciés au cours du développement. Notch et les PP sont étroitement liés dans une boucle de rétroaction négative transcriptionnelle. Ainsi, les NP présentant des niveaux élevés d'activité Notch éteignent l'expression des PP et conservent le destin des NP, tandis que les cellules présentant une faible activité Notch augmentent l'expression des PP et génèrent des neurones. Des données suggèrent que Notch présente des schémas d'expression plus dynamiques qu'on ne le pensait et que cette expression dynamique est importante pour la détermination du destin cellulaire et la morphogenèse. En conséquence des oscillations de Notch, les gènes proneuraux s'expriment également de manière oscillatoire. Bien que cette expression oscillatoire des gènes proneuraux semble être médiée par un mécanisme transcriptionnel, on ne sait rien d'une éventuelle déstabilisation post-transcriptionnelle des PP. L'expression dynamique des gènes proneuraux pilotée par l'oscillation de l'activité de Notch est nécessaire au maintien du destin des cellules souches neurales alors que dans les neurones en différenciation, où Notch est inactive, les gènes proneuraux s'expriment de façon continue et disparaissent lorsque la cellule entre en différenciation terminale. Il est intéressant de noter que la dynamique oscillatoire de Notch et du réseau de gènes proneuraux est associée à la prolifération des cellules progénitrices qui donnent successivement naissance à différents types de cellules en modifiant leur compétence de différenciation. La question de savoir ce qui conduit à ces changements de compétence cellulaire lors de l'oscillation Notch/proneurale reste ouverte. La régulation post-traductionnelle des PP est apparue comme un régulateur clé de leur dynamique avec des implications potentiellement importantes pour le destin des cellules NP. En particulier, la phosphorylation d'un résidu Sérine/Thréonine présent dans tous les PPs indépendamment de l'espèce ou de la sous-famille est essentielle pour réguler leur expression et leur activité. Cependant, on ne sait toujours pas comment la régulation post-traductionnelle influence le comportement des PN dans différents contextes développementaux et évolutifs ; si et comment Notch s'entrecroise avec les modifications post-traductionnelles des PP et comment les PN mettent en œuvre une mémoire cellulaire de ces interactions pour maintenir un PN par rapport à un état différencié. Enfin, un nombre croissant d'études souligne l'importance du remodelage de la chromatine dans le maintien du destin des progéniteurs ainsi que dans la restriction de la compétence de développement pendant la différenciation cellulaire. La manière dont les changements dans la dynamique de Notch et la phosphorylation des PP régulent de manière autonome les états chromatiniens n'est pas claire. Ce projet vise à combler ce manque de connaissances en utilisant une approche comparative innovante et inter-espèces de la neurogenèse.