Auto-organisation d'un épithélium sensoriel: bases moléculaires, cellulaires et mécaniques de l’extension et du remodelage cochléaires. – SelfMorphogEar

Un problème fondamental en biologie est de comprendre comment les acteurs moléculaires se coordonnent avec la dynamique cellulaire et les forces physiques pour organiser les structures embryonnaires au cours du développement. L’organe sensoriel auditif de l’oreille interne, la cochlée, fournit un modèle idéal pour l’étude de ce problème chez les mammifères. La morphogenèse cochléaire met en effet en jeu des processus complexes et très régulés au cours desquels l’épithélium cochléaire s’allonge, tout en adoptant une forme spiralée, et s’organise en formant un arrangement régulier de cellules dont les propriétés varient graduellement en fonction de leur position dans le tissu. D’autre part, ces processus peuvent être reproduits dans des cochlées explantées et mises en culture, rendant ainsi possible l’imagerie dynamique de l’épithélium tout en facilitant les approches par perturbations pharmacologiques, génétiques, et mécaniques du tissu. A ce jour, les mouvements de la dynamique cellulaire et les forces locales qui façonnent l’épithélium cochléaire n’ont pas été quantifiés, et il reste à déterminer comment ces mouvements s’intègrent à l’échelle du tissu. De même, les acteurs moléculaires impliqués dans ce processus, et surtout la manière dont ces acteurs se coordonnent avec les mouvements et les forces cellulaires, sont encore largement inconnus. Dans ce projet, nous proposons de 1) quantifier les changements de forme des cellules et du tissu au cours du développement cochléaire ; 2) caractériser comment les mouvements cellulaires et les forces locales rendent compte de l’allongement global de la cochlée ; 3) identifier les gènes qui régulent la progression spatiale et temporelle du remodelage de l’épithélium cochléaire. Nous déploierons dans ce but une approche interdisciplinaire combinant des outils génétiques, la transcriptomique spatiale, l’imagerie dynamique multi-échelle, et l’analyse d’image quantitative, avec des mesures de tension tissulaire, des perturbations mécaniques du tissu et la modélisation computationnelle. Cette étude permettra de lever d’importants verrous scientifiques et technologiques afin de déchiffrer les mécanismes par lesquels la cochlée établit ses propriétés mécaniques et son organisation spatiale très particulière, où chaque position le long de l’épithélium est ajustée aux plans anatomique, mécanique et physiologique, pour répondre à une fréquence sonore caractéristique (tonotopie). De façon plus générale, ce projet vise à établir une approche conceptuelle et méthodologique quantitative permettant d’étudier comment l’organisation complexe et multi-échelle des épithéliums émerge au cours du développement. Enfin, le déchiffrage de ces mécanismes revêt un intérêt majeur pour guider la production d’organoïdes sensoriels auditifs à partir de cellules souches, à des fins thérapeutiques par exemple.