Le centromère en crise : un nouveau lien entre erreurs mitotiques, détecteurs immunitaires et senescence – CenCRISIS
Crise du Centromère : Quand les erreurs chromosomiques déclenchent l’alarme cellulaire
Comprendre comment le dysfonctionnement des centromères et les capteurs immunitaires influencent la stabilité du génome et le vieillissement cellulaire
Le projet s’attaque à une lacune majeure dans notre compréhension de la manière dont les cellules détectent et réagissent aux erreurs de ségrégation chromosomique. L’aneuploïdie est une caractéristique fréquente des cellules cancéreuses, mais les mécanismes de détection cellulaire restent mal connus. Ce projet explore comment le dysfonctionnement des centromères active un programme de sénescence via la déformation nucléaire et des capteurs immunitaires comme cGAS, et comment des protéines de réparation comme BRCA2 modulent cette réponse. L’objectif est d’identifier de nouvelles voies de maintien de la stabilité génomique et de prévention de la transformation maligne.
Utilisation de systèmes de dégradation induite (AID) pour dépléter les protéines centromériques (CENP-A, CENP-C) dans des cellules humaines.
Imagerie haute résolution (SIM, TEM, AFM) pour analyser l’architecture et la mécanique nucléaire.
Tests biochimiques et génomiques (ChIP-qPCR, RNA-seq) pour étudier les modifications de la chromatine et l’expression génique.
Tests fonctionnels pour mesurer la sénescence, la formation de SADS et l’activation de p53/p21.
Modèles KO de BRCA2 et cGAS pour étudier leur rôle dans l’intégrité des centromères et la signalisation immunitaire.
La mauvaise ségrégation des chromosomes active rapidement p53/p21, indépendamment des dommages à l’ADN.
La déformation et l’assouplissement du noyau sont des déclencheurs clés, détectés par mTORC2 et ATR.
Un nouveau point de contrôle mécanosensible au niveau de l’enveloppe nucléaire relie l’instabilité chromosomique à l’arrêt du cycle cellulaire.
Ce travail ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques contre le cancer en ciblant les cellules à instabilité chromosomique.
Il met en lumière le rôle central de la mécanique nucléaire et de l’état de la chromatine dans le destin cellulaire.
Des recherches futures pourraient explorer comment moduler l’activité de cGAS ou BRCA2 pour influencer le vieillissement et la réponse immunitaire.
Ces résultats pourraient conduire à l’identification de nouveaux biomarqueurs pour la détection précoce des maladies liées à l’instabilité génomique.
Les erreurs survenant pendant la division cellulaire entraînent un déséquilibre du caryotype (aneuploïdie) et favorisent l'inflammation et la transformation cellulaire. En réponse à l'aneuploïdie, les cellules arrêtent leur prolifération et stimulent la sénescence. Les mécanismes moléculaires qui surveillent l'aneuploïdie pour déclencher ces réponses sont peu connus. Les centromères sont des composants clés de la séparation des chromosomes et limitent l'aneuploïdie. Ils sont des sites de liaison pour les détecteurs immunitaires comme cGAS et les facteurs de réparation de l'ADN comme BRCA2. Le lien entre ces facteurs et le contrôle de la stabilité des centromères n'est pas connu. De plus, les altérations du centromère sont associées à l'initiation de la sénescence, mais les mécanismes qui contrôlent cette réponse ne sont pas connus. Dans ce projet, nous allons i) révéler un nouveau mécanisme d'induction de la sénescence induit par une crise des centromères et ii) déterminer le rôle de l'immunité intracellulaire et de BRAC2 dans ces processus. Ces travaux fourniront une vision transformatrice des mécanismes moléculaires à l'origine de l'instabilité du génome.
Coordination du projet
DANIELE FACHINETTI (Biologie cellulaire et Cancer, UMR144)
L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.
Partenariat
DF Biologie cellulaire et Cancer, UMR144
NM IMMUNITE ET CANCER, U932
AC Intégrité du génome, ARN et cancer
Aide de l'ANR 575 316 euros
Début et durée du projet scientifique :
février 2022
- 36 Mois
