Stabilisation des Microtubules en Quiescence – MISTIQ

La quiescence est définie comme une absence temporaire de prolifération. C’est l’état le plus fréquemment rencontré dans la nature, recouvrant des situations cellulaires très diverses. L’établissement, le maintien et la sortie de quiescence participent à la régulation de la prolifération. Ce sont donc des étapes clés impliquées dans de nombreux processus comme le développement ou l’homéostasie tissulaire, leur dysfonctionnement conduisant à des pathologies majeures comme les cancers. En outre, les cellules quiescentes doivent faire face aux effets délétères du vieillissement et préserver leurs capacités à re-proliférer, parfois sur des périodes de plusieurs dizaines d’années. La perte de cette capacité est à la base de nombreuses pathologies liées à l’âge. La quiescence est donc au cœur de processus fondamentaux et émerge comme un champs d’investigation majeur au vue des impacts potentiels en santé humaine.
Au niveau cellulaire, l’établissement de la quiescence s’accompagne de la réorganisation d’organelles comme le noyau ou la mitochondrie et de machineries comme le protéasome ou le cytosquelette d’actine. Ces réarrangements, découverts dans S. cerevisiae, ont maintenant aussi été décrits chez les plantes et/ou des modèles métazoaires. Pourtant, les fonctions physiologiques de ces réorganisations restent énigmatiques.
Une des réorganisations les plus intrigantes observées en quiescence concerne les microtubules. Les microtubules sont essentiels à la prolifération cellulaire car ils assurent notamment la ségrégation des chromosomes. Dans les cellules qui prolifèrent, les microtubules sont très dynamiques. Étonnamment, lors de l’entrée en quiescence, ces microtubules dynamiques disparaissent et un faisceau massif composé de microtubules extrêmement stables est assemblé par le centrosome. Les mécanismes moléculaires responsables de la formation de ce faisceau restent inconnus. De manière importante, ce faisceau est nécessaire à la survie des cellules en quiescence, mais sa fonction cellulaire reste incomprise.
L’objectif du projet MISTIQ est de faire la lumière sur la fonction cellulaire du faisceau stable de microtubule assemblé en quiescence. Nos objectifs sont d’élucider (i) les mécanismes moléculaires qui contrôlent la formation du faisceau de microtubules par le centrosome, (ii) les bases moléculaires responsables de l’étonnante stabilisation des microtubules en quiescence et (iii) la (les) fonction(s) cellulaire(s) de cette structure essentielle à la survie des cellules quiescentes. Pour atteindre ces objectifs, l’équipe d’I. Sagot s’est associée à celle l’I. Arnal. Nos deux équipes partagent un intérêt pour les microtubules et ont un savoir-faire complémentaire allant de la génétique de la levure à la biochimie des protéines en passant par de la microscopie de pointe comme la super résolution et la cryo-tomographie électronique. Nos expériences se focaliseront d’abord sur S. cerevisiae, le seul eucaryote pour lequel il est possible à l’heure actuelle de manipuler l’entrée et la sortie de quiescence à l’échelle de la cellule individuelle.
La formation d’un faisceau stable de microtubule en quiescence a été décrite non seulement chez S. cerevisiae mais aussi chez S. pombe, une levure phyologénétiquement très éloignée, suggérant que ce phénomène puisse être conservé chez les eucaryotes. Nos objectifs à plus long terme sont donc de transposer nos études à un modèle mammifère. Fort de l’expérience de l’équipe d’I. Arnal dans l’étude de la stabilisation des microtubules dans les neurones, nous avons choisi d’explorer les relations entre stabilisation des microtubules et quiescence dans les cellules souches neuronales. Dans le cerveau adulte, ces cellules sont quiescentes mais leur capacité à se re-diviser est cruciale pour la régénération neuronale. MISTIQ devrait donc repousser les frontières des connaissances sur les microtubules mais aussi être pionnier pour de futures recherches sur la quiescence dans les métazoaires.