Mécanismes définissant l'hétérogénéité fonctionnelle de populations myogéniques anatomiquement distinctes – MUSE

Imagerie (dynamique, confocal et lightsheet), l'analyse des données transcriptionnelles à cellule ou noyaux unique (sc-RNAseq, sn-RNAseq) et des souris génétiquement modifiés.

MUSE a constitué la première analyse globale sur la régulation des réseaux de gènes qui opèrent dans des muscles anatomiquement distincts. Ces résultats nous permis d’apporter des informations innovantes sur les bases moléculaires qui contrôlent la spécialisation des cellules souches et des fibres musculaires des muscles craniofaciaux. Entre autre, nous avons pu montrer comment les cellules souches de muscles oculomoteurs sont spécifiés au cours du développement embryonnaire et postnatal et les mécanismes cellulaires et moléculaires qui permettent leur plus grande capacité de prolifération ex vivo. De plus, nous avons caractérisé l'hétérogénéité des programmes de régulation dans les fibres musculaires de différentes muscles craniofaciaux vis-a-vis des muscles du tronc par des expériences de séquençage à noyau unique et validé la conservation de ces programmes moléculaires au cours de l'évolution.

Ces connaissances pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches pour protéger ou réparer les muscles plus susceptibles dans différentes pathologies.

Le muscle squelettique constitue une partie majeure de la masse corporelle et est devenu un modèle pour étudier divers aspects de la biologie des cellules souches, ainsi que le développement et la régénération des tissus. Les cellules souches musculaires (CSM) sont normalement quiescentes, mais en réponse à une blessure, elles prolifèrent, se différencient et fusionnent avec des fibres musculaires pour restaurer la fonction musculaire. Une hétérogénéité existe entre les muscles de la tête et du tronc, qu’il s’agisse de leur origine embryologique, leur capacité de régénération ou leur prédisposition aux myopathies. Cependant, les mécanismes à l’origine de ces propriétés distinctes des CSM n’ont pas été élucidés.
Les muscles de la tête, et plus particulièrement les muscles extraoculaires (EOM) et leurs CSM, ont des propriétés uniques qui les différencient des autres groupes musculaires du corps. Par exemple, les EOM ne sont pas affectés dans la dystrophie musculaire de Duchenne, la maladie neuromusculaire la plus fréquente chez l'enfant qui entraîne une fonte musculaire progressive. Il est remarquable que certaines CSM de la tête, dont celles des EOMs, aient une meilleure performance vis-à-vis leurs de leurs homologues du tronc en termes de prolifération en culture et de régénération in vivo. En absence de blessure, les CSM des EOMs et d'autres muscles de la tête, prolifèrent continuellement et fusionnent avec leurs fibres musculaires, contrairement aux CSM des muscles du tronc qui restent en quiescence.

L'objectif global de MUSE est de fournir une vision globale de l'hétérogénéité musculaire observée entre ces différents groupes de muscle. Au cours des dernières années, j'ai établi un programme de recherche indépendant visant à identifier les régulateurs intrinsèques et extrinsèques qui confèrent ces caractères uniques aux muscles de la tête. Alliant mon expertise en biologie du développement et sur les cellules souches, je propose de tester deux hypothèses principales qui pourraient expliquer les différences phénotypiques entre les muscles de le tête et ceux du tronc:
1) Les origines embryologiques et les signatures moléculaires respectives des CSM et de leurs progéniteurs définissent la performance des fibres musculaires tout au long de la vie.
2) Les cellules et les signaux dans l’environnement à proximité des CSM modulent leurs propriétés et celles des fibres respectives.
Dans ce but, j'utiliserai une nouvelle lignée de souris transgénique, couplée avec à des techniques d’imagerie dynamique, et j'exploiterai des données transcriptionelles (sc-RNAseq, sn-RNAseq). La combinaison de ces approches me permettra de caractériser, et de différencier, les réseaux de gènes régulés et les interactions qui existent entre les CSM, les fibres musculaires et les cellules environnantes, entre les muscles de la tête et les muscles des membres. MUSE constituera la première analyse globale sur la régulation des réseaux de gènes qui opèrent dans des muscles anatomiquement distincts. Ces résultats me permettront d’apporter des informations innovantes sur les bases moléculaires qui contrôlent les différentes prédispositions des muscles aux pathologies musculaires et de ce fait, des informations essentielles dans le cadre des thérapies cellulaires.