Migration directionnelle des cellules épithéliales dans l'homéostasie intestinale – MOTILEGUT

Pour déterminer si la membrane basale fournit des signaux guidant la migration directionnelle des cellules épithéliales et comprendre le rôle des structures d’adhésion dans la lecture de ces signaux, nous utiliserons des approches complémentaires in vivo, ex vivo et in vitro déjà maîtrisées dans nos laboratoires. Ces stratégies combineront des modèles murins permettant le suivi de la migration épithéliale dans le tissu, des explants intestinaux préservant l’architecture de la membrane basale, et des modèles d’organoïdes simplifiés offrant un accès à l’imagerie à haute résolution et aux mesures mécaniques. L’ensemble permettra d’identifier comment les propriétés de la membrane basale et la dynamique des adhésions contrôlent la migration directionnelle de l’épithélium en conditions d’homéostasie.

Nous avons identifié des mécanismes clés par lesquels le trafic intracellulaire, les signaux de la matrice extracellulaire et les interactions stromales régulent l’homéostasie de l’épithélium intestinal et la migration des cellules cancéreuses. Nous avons montré que la GTPase RAB6 est essentielle à l’architecture intestinale, à la migration épithéliale, à la prolifération et au maintien des cellules souches, son absence entraînant de graves défauts in vivo ainsi qu’une perte de viabilité des cryptes en culture d’organoïdes (Development, 2025). Nous avons également démontré que les fibroblastes guident l’invasion des cellules cancéreuses en déposant des pistes membranaires ancrées aux intégrines, qui agissent comme des indices topographiques persistants, révélant un nouveau mode de communication stroma–tumeur (Science Advances, 2023). Enfin, nous avons identifié la laminine-332 au sommet des villosités comme un régulateur clé du renouvellement épithélial, contrôlant l’extrusion cellulaire, la prolifération et la migration.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre comment le trafic vésiculaire, la composition de la membrane basale et les signaux topographiques d’origine stromale sont intégrés pour contrôler l’homéostasie épithéliale et le remodelage tissulaire. Les travaux futurs viseront à identifier les voies de signalisation reliant le trafic dépendant de RAB6 au maintien des cellules souches et à déterminer comment les cellules cancéreuses détournent les structures de guidage produites par les fibroblastes lors de l’invasion. L’extension de ces mécanismes aux tissus humains et à des modèles de pathologies pourrait ouvrir la voie à de nouvelles cibles pour moduler le renouvellement épithélial et la progression tumorale.

L'épithélium intestinal est constamment renouvelé du fait de la division des cellules dans les cryptes puis de leur migration vers le sommet des villosités ou elles meurent. L'épithélium repose sur la membrane basale sur laquelle les cellules adhèrent et migrent. Nous avons montré qu'une migration active est nécessaire pour atteindre l'extrémité des villosités. Alors que les cellules migrent en maintenant leur polarité apicobasale, elles présentent également un deuxième axe de polarité (avant-arrière), avec des protrusions basales orientées vers l’avant. On ignore comment cette polarité avant-arrière est établie et quels sont les éléments guidant la migration. Nous proposons de déterminer comment la membrane basale fournit des indices pour la migration directionnelle des cellules épithéliales, quels sont les rôles des structures adhésives dans la lecture de ces indices et comment la polarité avant-arrière est établie pour permettre la migration directionnelle des cellules.