Carboaminations par Transfert avec des Hydroxylamines O-Acylées – TransferNO

Pour développer de nouvelles méthodes de synthèse, le projet s'est appuyé sur trois compétences clés : la chimie organique, pour concevoir et tester les réactions; la chimie organométallique pour développer les systèmes catalytiques qui accélèrent les réactions et la chimie théorique couplée à des études expérimentales pour comprendre les mécanismes réactionnels qui régissent ces nouvelles transformations.

Grâce à une collaboration avec la plateforme d’expérimentation à haut débit du CEA Saclay, l’équipe a pu tester un grand nombre de conditions réactionnelles en un temps restreint. Cette méthode, inspirée des techniques industrielles, permet d’optimiser les catalyseurs et de découvrir plus rapidement les meilleures conditions réactionnelles. Cette approche, mise en place pour la première fois dans le laboratoire dans le cadre de TransferNO, sera désormais utilisée pour accélérer le développement de nouvelles réactions chimiques au sein de l'équipe.

L’équipe a d’abord réalisé une étude bibliographique pour comprendre en profondeur comment les liaisons azote-oxygène (N–O) réagissent avec des métaux, et ainsi mieux exploiter leur réactivité.

Les recherches conduites dans le cadre de TransferNO ont mené au développement de plusieurs réactions utilisant des dérivés d'hydroxylamines O-acylées comme réactifs. Ainsi, une réaction d'hydroamination, permettant la création concomitante d'une liaison N-C et une liaison C-H, a été développée de même qu'une réaction de sulfonylation décarboxylante donnant accès à des architectures moléculaires difficiles à obtenir par d'autres méthodes.

Au cours du projet, les études mécanistiques ont également conduit au développement d'autres réactions comme la formation d'amines N-trifluorométhylées par une voie innovante.

L'ensemble des développements réalisés dans le cadre de TransferNO permet ainsi d'accéder à des molécules à haute valeur ajoutée, aux structures originales, susceptibles d'avoir des applications dans l'industrie pharmaceutique, par exemple.

TransferNO a ouvert de nombreuses pistes de recherche en démontrant la polyvalence des hydroxylamines O-acylées comme réactifs bifonctionnels pour la synthèse de molécules azotées, dont seule une partie des applications potentielles a pu être explorée. A court terme, des améliorations pourraient être envisagées comme rendre catalytiques les réactions stoechiométriques découvertes et s'affranchir de l'utilisation des métaux précieux dans certaines applications développées.

TransferNO a ouvert également sur un tout nouveau champ de recherche : utiliser, de manière plus générale, les dérivés d'esters de type RCO2R' comme réactifs bifonctionnels dans des couplages décarboxylants, pour utiliser les parties R et R' comme sources de carbone.

Aujourd’hui, plus de 80% des principes actifs de l’industrie pharmaceutique possèdent au moins un atome d’azote. La formation de liaisons C-N est donc une question centrale pour l’industrie chimique. La plupart du temps, celle-ci implique l’addition nucléophile d’une amine sur un électrophile (dérivés halogénés ou carbonylés), et est souvent associée à des problèmes de sur-alkylation, de sélectivité et de création de déchets en quantité stœchiométrique. Des alternatives à ces méthodes ont été développées mais restent peu employées à l’échelle industrielle. En particulier la réaction d’hydroamination qui résulte de l’addition d’une amine sur un alcène apparaît intéressante. Cependant, malgré une parfaite économie d’atome, cette réaction est peu utilisée dans sa version intermoléculaire car elle est peu favorisée d’un point de vue thermodynamique, l’équilibre étant peu déplacé vers la formation de produits. Elle présente en outre une grande barrière cinétique due à la répulsion électrostatiques entre le doublet non liant de l’azote et la double liaison, riche en électrons.
TransferNO a pour objectif de développer une nouvelle voie de synthèse de dérivés azotés à haute valeur ajoutée en utilisant des hydroxylamines O-acylées comme réactifs N,C-bifonctionnels. Ces dérivés seront employés dans des réactions métallo-catalysées de carboamination par transfert d’alcènes pour créer de manière concomitante une liaison C-N et une liaison C-C, cette dernière résultant de la décarboxylation in situ du résidu acyle. Le principe de TransferNO est donc d’aller au-delà de celui de l’hydroamination en fonctionnalisant les deux atomes de carbone de l’alcène pour augmenter rapidement la complexité moléculaire, et ce, avec une bonne économie d’atomes, CO2 étant le seul produit secondaire de la réaction. En outre, utiliser une liaison N-O faible permet de diriger la réaction et d’avoir une réactivité orthogonale entre le substrat et le produit, ce qui confère une excellente sélectivité à la réaction. L’atome d’azote étant ici électrophile (stratégie d’Umpolung), on s’affranchit également de la répulsion entre le dérivé azoté et la double liaison. Enfin, les produits de départ sont facilement accessibles à partir des hydroxylamines et des acides carboxyliques correspondants, ces derniers, ainsi que les alcènes, étant potentiellement biosourcés.
La question centrale de TransferNO sera de trouver un système catalytique capable d’effectuer la réaction. La nature du résidu acyle guidera la démarche de recherche, l’étape de décarboxylation ayant été identifiée comme l’étape clé de la réaction. Une première étude se concentrera sur le développement d’une réaction d’hydroamination par transfert en utilisant des hydroxylamines O-formylées, et en tirant profit de la décarboxylation bien maîtrisée des formiates. Cette étape permettra d’étudier l’insertion de l’alcène en détail, pour déverrouiller ensuite la réaction de carboamination à l’aide d’hydroxylamines O-acylées. Le projet s’intéressera tout particulièrement au design des catalyseurs métalliques et à la rationalisation des mécanismes mis en jeu grâce à des études mécanistiques expérimentales couplées à de la modélisation moléculaire (DFT), permettant ainsi de guider l’optimisation des conditions réactionnelles.
TransferNO propose donc de développer une nouvelle approche pour la synthèse de dérivés azotés qui soit économe en atomes et en étapes, et qui ne nécessite pas l’utilisation de réducteurs ou d’oxydants, dans un objectif de développer des synthèses plus durables de ces dérivés essentiels pour la société.