Carboaminations par Transfert avec des Hydroxylamines O-Acylées – TransferNO

Aujourd’hui, plus de 80% des principes actifs de l’industrie pharmaceutique possèdent au moins un atome d’azote. La formation de liaisons C-N est donc une question centrale pour l’industrie chimique. La plupart du temps, celle-ci implique l’addition nucléophile d’une amine sur un électrophile (dérivés halogénés ou carbonylés), et est souvent associée à des problèmes de sur-alkylation, de sélectivité et de création de déchets en quantité stœchiométrique. Des alternatives à ces méthodes ont été développées mais restent peu employées à l’échelle industrielle. En particulier la réaction d’hydroamination qui résulte de l’addition d’une amine sur un alcène apparaît intéressante. Cependant, malgré une parfaite économie d’atome, cette réaction est peu utilisée dans sa version intermoléculaire car elle est peu favorisée d’un point de vue thermodynamique, l’équilibre étant peu déplacé vers la formation de produits. Elle présente en outre une grande barrière cinétique due à la répulsion électrostatiques entre le doublet non liant de l’azote et la double liaison, riche en électrons.
TransferNO a pour objectif de développer une nouvelle voie de synthèse de dérivés azotés à haute valeur ajoutée en utilisant des hydroxylamines O-acylées comme réactifs N,C-bifonctionnels. Ces dérivés seront employés dans des réactions métallo-catalysées de carboamination par transfert d’alcènes pour créer de manière concomitante une liaison C-N et une liaison C-C, cette dernière résultant de la décarboxylation in situ du résidu acyle. Le principe de TransferNO est donc d’aller au-delà de celui de l’hydroamination en fonctionnalisant les deux atomes de carbone de l’alcène pour augmenter rapidement la complexité moléculaire, et ce, avec une bonne économie d’atomes, CO2 étant le seul produit secondaire de la réaction. En outre, utiliser une liaison N-O faible permet de diriger la réaction et d’avoir une réactivité orthogonale entre le substrat et le produit, ce qui confère une excellente sélectivité à la réaction. L’atome d’azote étant ici électrophile (stratégie d’Umpolung), on s’affranchit également de la répulsion entre le dérivé azoté et la double liaison. Enfin, les produits de départ sont facilement accessibles à partir des hydroxylamines et des acides carboxyliques correspondants, ces derniers, ainsi que les alcènes, étant potentiellement biosourcés.
La question centrale de TransferNO sera de trouver un système catalytique capable d’effectuer la réaction. La nature du résidu acyle guidera la démarche de recherche, l’étape de décarboxylation ayant été identifiée comme l’étape clé de la réaction. Une première étude se concentrera sur le développement d’une réaction d’hydroamination par transfert en utilisant des hydroxylamines O-formylées, et en tirant profit de la décarboxylation bien maîtrisée des formiates. Cette étape permettra d’étudier l’insertion de l’alcène en détail, pour déverrouiller ensuite la réaction de carboamination à l’aide d’hydroxylamines O-acylées. Le projet s’intéressera tout particulièrement au design des catalyseurs métalliques et à la rationalisation des mécanismes mis en jeu grâce à des études mécanistiques expérimentales couplées à de la modélisation moléculaire (DFT), permettant ainsi de guider l’optimisation des conditions réactionnelles.
TransferNO propose donc de développer une nouvelle approche pour la synthèse de dérivés azotés qui soit économe en atomes et en étapes, et qui ne nécessite pas l’utilisation de réducteurs ou d’oxydants, dans un objectif de développer des synthèses plus durables de ces dérivés essentiels pour la société.