Pin1-PROTACs: Dégradation versus Inhibition, GEneration d'outils pour la thérapie anticancéreuse – PRODIGE

La dégradation ciblée des protéines est une nouvelle modalité puissante dans la chimie biologique et la découverte de médicaments, ayant émergé au cours de la dernière décennie comme une stratégie thérapeutique prometteuse. Les « PROteolyse TArgeting Chimeras » (PROTACs) sont des molécules bifonctionnelles constituées d'un ligand pour la Protéine Cible d'Intérêt (POI) et d'un ligand pour une ubiquitine ligase E3 qui sont joints de manière covalente par un linker flexible. Mécaniquement, le PROTAC favorise le recrutement de la ligase E3 à proximité immédiate de la POI, formant ainsi un complexe ternaire. Cette proximité permet l'ubiquitination de la POI médiée par la ligase E3, suivie de sa reconnaissance et de sa dégradation consécutive par le système ubiquitine-protéasome (UPS). Grâce à leur mode d'action catalytique, les PROTACs présentent différents avantages par rapport aux inhibiteurs traditionnels (petites molécules). En particulier, les PROTACs peuvent cibler les protéines « undruggables ».
Pin1 est une peptidyl-prolyl isomérase (PPiase) multifonctionnelle, qui catalyse l'isomérisation cis-trans des liaisons amide Xaa-Pro dans les protéines. Dans les cellules, Pin1 sert de « timer moléculaire », activant ou désactivant les fonctions de ses multiples substrats phosphoprotéiques de signalisation, afin de contrôler l'amplitude et la durée de nombreuses réponses ou processus cellulaires. Pin1 est surexprimée dans la plupart des cancers et constitue donc une cible potentielle pour leur traitement. Cependant, bien que de nombreux inhibiteurs de Pin1 aient été identifiés, la majorité d’entre eux n’ont pas la spécificité, la perméabilité cellulaire et l’efficacité requises. En effet, Pin1, tout comme les autres PPIases, est considérée comme « undruggable ».
Afin de surmonter les problèmes liés au développement des inhibiteurs de Pin1, tout en profitant des atouts uniques de la stratégie PROTACs par rapport aux modalités de ciblage existantes (anticorps monoclonaux et petites molécules inhibitrices avant tout), ce projet se concentre sur le développement de Pin1-PROTACs. Ceux-ci seront construits avec l'objectif pionnier et innovant de dégrader intentionnellement et de façon contrôlée Pin1, et ce, pour traiter le cancer. Au-delà de leur utilisation en tant que potentiels médicaments, d'autres applications remarquables et polyvalentes seront explorées pour les Pin1-PROTACs. Dans cette optique, ils pourraient être utilisés, entre autres, comme nouveaux outils de recherche pour répondre aux questions concernant les nombreux rôles de Pin1 dans les processus physiologiques et les conditions pathologiques. En outre, les Pin1-PROTACs permettront d’apporter une nouvelle méthode pratique, rapide et réversible pour dégrader Pin1 globalement et rapidement chez les animaux vivants, pour lesquels les stratégies génétiques de knock-out ciblées pourraient s’avérer irréalisables.