Nouvelle famille de récepteurs énantiopurs pour la reconnaissance sélective d'anions chiraux : forte réponse en dichroïsme circulaire électronique (ECD) attendue – EnaRecAnions

1. Description des méthodes expérimentales

• Synthèse organique multi-étapes.

• Lancement de réaction, traitement et purification de mélanges réactionnels.

• Purifications réalisées par recristallisation ou chromatographie sur colonne (phase stationnaire : gel de silice).

• Caractérisation complète des intermédiaires réactionnels et de la molécule finale par spectroscopies RMN 1D et 2D (noyaux 1H et 13C).

• Caractérisation à l’état solide de la cage moléculaire par diffraction des rayons X sur monocristaux.

• Dédoublement énantiomérique par chromatographie liquide chirale (HPLC munie d'une phase stationnaire chirale).

• Étude des propriétés chiroptiques par polarimétrie, dichroïsme circulaire électronique (ECD) et vibrationnel (VCD).

2. Stratégies et approches générales

• Voie de synthèse divergente reposant sur une approche « template », où les unités TBTQ et CTB sont formées séparément au cours de deux étapes distinctes.

• Vérification systématique de la reproductibilité de chaque étape de synthèse à différentes échelles, de quelques dizaines de milligrammes à l’échelle du gramme.

• Optimisation de la voie de synthèse « template », dans laquelle l’unité CTB est formée dans un second temps, en faisant varier un seul paramètre à la fois (nature de l’acide, solvant, temps de réaction, vitesse d’ajout du précurseur dans le milieu réactionnel, etc.).

• Voie de synthèse dont le précurseur initial est une unité TBTQ chirale de symétrie C3, dont la structure a été préalablement décrite dans la littérature.

• Appui sur le savoir-faire de l’équipe pour la formation du squelette de la molécule cage.

• Dédoublement des deux énantiomères de la cage par une HPLC munie d’une phase stationnaire chirale.

• Attribution de la stéréosélectivité anti ou syn par analyse cristallographique.

3. Équipements spécifiques

• Spectromètres RMN 300 et 400 MHz.

• Polarimètre numérique (aux longueurs d’onde des raies spectrales du mercure).

• Spectrophotomètre UV-Visible, spectrophotomètres de dichroïsme circulaire électronique (ECD) et vibrationnel (VCD).

• Les analyses de spectrométrie de masse exacte ont été réalisées sur un spectromètre de masse hybride quadripôle à temps de vol (microTOF-Q II), équipé d’une source d’ionisation par électrospray (ESI).

• Un monocristal approprié a été sélectionné et monté sur un diffractomètre Xcalibur Gemini (géométrie kappa), équipé d’un détecteur CCD Atlas et d’une source de rayons X au molybdène (λ = 0,71073 Å).

Nous avons développé une voie de synthèse d’une nouvelle famille de cages chirales de symétrie C3, avec un parfait contrôle de la diastéréosélectivité. Cette molécule hôte est munie d’une unité cyclotribenzylène (CTB), ainsi que d’une unité tribenzotriquinacène (TBTQ), plus rigide.

Notre approche synthétique repose sur la méthode dite « template », utilisant un dérivé de TBTQ pré-fonctionnalisé comme intermédiaire clé. Seul le diastéréoisomère de configuration relative anti a été obtenu au cours de cette synthèse. Une étape de dédoublement du mélange racémique de la cage a été réalisée en utilisant une colonne de chromatographie liquide haute performance (HPLC).

La cage a été entièrement caractérisée en solution par spectroscopies RMN ¹H et ¹³C. Les configurations relative et absolue ont été déterminées avec succès par une combinaison d’analyse cristallographique aux rayons X et de propriétés chiroptiques telles que la polarimétrie, les spectroscopies de dichroïsme circulaire électronique (ECD) et vibrationnel (VCD).

Bien que la préparation de telles cages à petites cavités demeure un défi synthétique important, ces résultats ouvrent la voie à la conception de nouveaux cryptophanes portant une unité rigide de type TBTQ via une synthèse par liaisons irréversibles.

Notre travail a ouvert la voie à la conception de nouvelles cages chirales énantiopures. Celles-ci sont munies à la fois une unité tribenzotriquinacène (TBTQ) et une unité cyclotribenzylène (CTB).

Cette stratégie inédite repose sur la formation de liaisons carbone-carbone irréversibles qui sont générées au cours des étapes clés de cette synthèse.

Des études futures devront être menées pour déterminer si les limitations observées pour les cages avec des bras courts persistent avec des bras de plus grande taille.

L’augmentation de la π-acidité de la cage, ainsi que l’introduction de groupements hydrosolubilisants, pourront permettre d’évaluer pleinement les propriétés d’encapsulation énantiosélective d’anions chiraux, sur une large gamme de pH.

La conception de récepteurs moléculaires pour l'encapsulation sélective d'anions est un enjeu crucial dans de nombreux domaines tels que la biochimie, l'environnement et le domaine médical. Cependant, la complexation d'anions dans l'eau par des récepteurs synthétiques est un processus difficile comparativement aux solvants organiques. Le projet EnaRecAnions traite de la synthèse et de l'étude d'une nouvelle famille de cages chirales pour l'encapsulation d'anions chiraux en milieu organique et aqueux. Une modification importante des spectres de dichroïsme circulaire électronique (ECD) des récepteurs moléculaires est attendue lors du processus de complexation. Si de tels phénomènes sont réversibles, ces caractéristiques pourraient être très prometteuses pour le développement de détecteurs chiroptiques.