Analyse multi-omique de l‘immunité anti-virale: de l’identification des circuits biologiques pertinents à la découverte de défauts monogéniques héréditaires de l’immunité chez les patients avec infections virales sévères – GENVIR

Les infections virales demeurent une menace majeure pour l’humanité comme en témoignent un nombre important de signes alarmants: 1) l’effet limité voire l’absence de vaccins et de traitements anti-viraux efficaces contre un grand nombre d’infections virales, et 2) l’émergence récurrente d’infections nouvelles comme les récentes épidémies de grippe, d’Ebola et de coronavirus comme l’exemple actuel dramatique de l’infection par SARS-CoV-2. Pour toutes ces infections virales, il y a une très grande variabilité interindividuelle de réponse allant d’une infection asymptomatique à une maladie mortelle. Pour une majorité de ces infections, seule une faible proportion des individus jeunes précédemment en bonne santé développent les formes les plus sévères de la maladie. Nous, ainsi que d’autres, avons déjà identifié de nombreux défauts monogéniques héréditaires de l’immunité (IEI : inborn errors of immunity) causant des pathologies virales aigües graves comme l’encéphalite herpétique, l’hépatite virale fulminante, une primo-infection létale à cytomégalovirus, et des pneumopathies sévères liées à la grippe ou au rhinovirus. Cependant, la plupart des patients avec infections virales sévères n’ont pas encore d’étiologie génétique connue. Dans ce projet, nous faisons l’hypothèse que ces infections virales sévères comme l’encéphalite herpétique, et les pneumopathies sévères liées à la grippe, au virus respiratoire syncitial, au rhinovirus, ou au SARS-CoV-2 chez des sujets précédemment sains peuvent être la conséquence d’un ensemble d’IEI vis-à-vis de ces virus, au moins dans une proportion substantielle de patients. De plus, nous formulons l’hypothèse que ces IEI vont altérer des circuits spécifiques, et que les patrons d’expression de gènes en réponse à des stimuli viraux observés dans une population saine peuvent apporter des informations importantes sur les circuits impliqués. Pour tester ces hypothèses, notre projet s’articule suivant deux axes : 1) l’identification des circuits pertinents impliqués dans la réponse à des stimuli viraux par des études transcriptomiques dans une grande cohorte largement étudiée de 1000 personnes saines ; 2) la découverte de nouveaux IEI en utilisant le séquençage haut débit des exomes des patients, une analyse bioinformatique et des études fonctionnelles approfondies de nature biochimique et immunologiques, suivant une stratégie de pointe que nous avons déjà utilisée dans nos précédentes découvertes d’IEI et qui sera optimisée grâce aux résultats de l’axe 1. Notre projet, ambitieux et innovant, est faisable car il est basé sur l’expertise complémentaire et synergique des deux partenaires, une collection unique de patients au niveau national et international, et des résultats préliminaires très solides. Les implications immunologiques de notre projet sont considérables en permettant d’identifier les circuits de réponse immunitaire essentiels impliqués dans le développement de ces infections virales sévères, et de disséquer les mécanismes de l’immunité anti-virale dans les infections pulmonaires et du système nerveux central. Notre projet aura aussi des implications médicales majeures, en facilitant le diagnostic génétique et le conseil génétique pouvant conduire à des mesures préventives spécifiques chez les sujets prédisposés, tout en ouvrant la voie pour de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques comme des drogues anti-virales (par exemple visant à restaurer une immunité déficiente) et des vaccins (par exemple visant à stimuler certains circuits immunologiques). Au total, notre approche de génétique humaine pour découvrir des IEI responsables d’infections virales sévères, et donc pour comprendre la pathogénèse de ces maladies, est cruciale pour fournir de nouvelles voies pour combattre la menace globale liée aux virus.