Comprendre et exploiter les modifications oxydatives par des polykétide synthases modulaires – PKSOx

Les polykétide synthases (PKS) modulaires des bactéries sont à l’origine de la synthèse d’une multitude de produits naturels complexes à forte valeur thérapeutique. Ces gigantesques protéines multifonctionnelles se composent de modules enzymatiques, qui sont chacun responsable de l’élongation de la chaîne polykétidique, ainsi que de l’introduction d’un groupe fonctionnel spécifique. Alors que les PKS modulaires classiques (appelées ‘cis-AT PKS’) construisent des polykétides à partir de la biochimie des acides gras synthases, une deuxième classe remarquable, les PKS de type trans-AT, comprend un large éventail de modules biosynthétiques qui accroissent considérablement la diversité structurelle des polykétides. Cependant, cette classe reste peu étudiée. Ce projet se focalisera sur des modules récemment découverts qui utilisent des oxygénases afin d’insérer l’oxygène au sein des chaînes polykétidiques en croissance. Un de ces modules introduit une fonctionnalité de type oxime, un groupement fonctionnel qui se prête particulièrement aux approches de hémi-synthèse, tel que le marquage des polykétides. L’objectif de ce projet collaboratif franco-suisse est de caractériser biochimiquement des modules d’oxygénation, en s’appuyant sur les expertises complémentaires des deux équipes de recherche. Ces expertises combinent la chimie synthétique et de produits naturels, à la biochimie des protéines in vitro, l’enzymologie mécanistique, la biophysique et la biologie structurale. Les informations obtenues devraient permettre l’exploitation de ces modules d’oxygénation dans des expériences de biologie synthétique, en vue d’obtenir des analogues de polykétides de grand intérêt.