Caractérisation et mode d’action du domaine LCCL de la Cochline comme nouvel agent thérapeutique immunostimulant ciblant l’hôte contre les infections bactériennes – COCH

La résistance aux antibiotiques constitue une menace importante pour la prise en charge des infections bactériennes partout dans le monde. Le développement de traitements innovants se révèle indispensable. Les approches visant à stimuler la réponse immunitaire de l’hôte constituent notamment des alternatives intéressantes pour combattre les infections sans favoriser le développement d’antibio-résistances. Les mécanismes endogènes qui gouvernent l’immunité anti-bactérienne restent insuffisamment compris, en partie parce que les protéines impliquées dans ces voies sont peu étudiées. La protéine cochline (codée par le gène COCH / Coch) en est un bon exemple. Nous avons récemment décrit que la protéine cochline de la matrice extracellulaire est clivée lors de l’inflammation, libérant le fragment cochline LCCL dans la circulation. Cochline LCCL endogène amplifie la réponse innée contre Pseudomonas aeruginosa (Gram-négative) et Staphylococcus aureus (Gram-positive), se traduisant par une augmentation des concentrations de cytokines pro-inflammatoires TNF, IL-6 et IL-1b, et des chimiokines MCP-1 et KC à des temps précoces au site d’infection, et par le recrutement accru de neutrophiles et de macrophages. En conséquence, l’absence de Coch conduit à un défaut du contrôle de la multiplication et de la dissémination des bactéries, et à une réduction de la survie des souris aux infections. De plus, l’administration de cochline LCCL recombinante protège de la colonisation bactérienne de façon rapide et prolongée. Ainsi, cibler la voie de l’immunité innée régulée par la cochline dans un but thérapeutique apparait comme une stratégie thérapeutique originale pour combattre les infections bactériennes. Néanmoins, nous manquons de connaissances mécanistiques et pharmacologiques pour permettre ces applications pratiques. Notre projet vise à générer ces données afin d’apporter la preuve de concept que cibler la réponse anti-bactérienne de l’hôte contrôlée par la cochline est une approche antibactérienne innovante efficace. Plus particulièrement, dans ce projet, nous proposons d’identifier le récepteur de surface de la cochline LCCL et sa cascade de signalisation. Ensuite, l’efficacité, la toxicité, la distribution dans l’organisme et la stabilité de la cochline LCCL recombinante administrée par différentes voies seront évaluées dans des études pré-cliniques. Notre projet vise également à identifier le(les) voie(s) de la réponse immunitaire qui est (sont) modifiée(s) in vivo par la cochline LCCL en mesurant la sécrétion de l’ensemble des cytokines et chimiokines, et par le phénotypage des cellules immunitaires présentent au site d’infection par des approches « omics » non-biaisées. Ensemble, ces travaux produiront des informations essentielles pour le développement d’une nouvelle classe de traitements antibactériens basés sur l’amplification de la réponse immunitaire de l’hôte plutôt que sur le ciblage direct des bactéries, évitant ainsi les résistances bactériennes, et efficace contre les souches déjà résistantes aux antibiothérapies actuellement utilisées. Notre projet apportera également des connaissances nouvelles sur l’immunité innée, qui pourront être appliquée à beaucoup d’autres pathologies.