CE37 - Neurosciences intégratives et cognitives

Rôle de l’innervation intrinsèque cholinergique du striatumdu primatedans la flexibilité comportementale: du mouvement volontaire aux conduites compulsives – STRICHI

Résumé de soumission

Un défi majeur des neurosciences intégratives est de comprendre les mécanismes qui régissent le comportement adaptatif et ses anomalies en pathologie. À titre d'exemple, les comportements compulsifs traduisent l'incapacité à supprimer des actes répétitifs involontaires dont les conséquences sont néfastes pour l'adaptation de l'organisme. Ces déficits s’observent dans des maladies neuropsychiatriques comme les troubles obsessionnels compulsifs, le syndrome de Tourette, l'autisme et aux stades avancés des conduites addictives. De nombreuses évidences suggèrent que les comportements compulsifs sont associés à des changements structurels et fonctionnels au sein du striatum, une structure majeure des ganglions de la base qui intervient dans la sélection de l’action et la motivation. Toutefois, on a peu d'information sur les circuits neuronaux impliqués. A l’heure actuelle, les interneurones cholinergiques (ChIs) du striatum suscitent beaucoup d’intérêt du fait de leur capacité à réguler l’activité des neurones de projection (SPNs) à l’origine des voies efférentes striatales mises en jeu dans la sélection d’actions appropriées et la suppression de celles qui sont indésirables. Le dysfonctionnement des ChIs est associé à des comportements répétitifs et incontrôlables décrits comme compulsifs, mais on ignore comment l'innervation cholinergique locale du striatum sous-tend l'expression de ces anomalies. La réponse à cette question est importante tant dans le domaine des neurosciences fondamentales que cliniques. Notre hypothèse centrale est que les compulsions résultent d’une altération du contrôle exercé par les ChIs sur les SPNs. Nous envisageons que le dysfonctionnement des ChIs peut entraîner un défaut de prise en compte du contexte environnemental qui bloque l’expression d'une conduite appropriée ou libère une conduite inappropriée. Le but de notre projet est d'élucider, sur un modèle primate non humain, le rôle des ChIs dans la régulation de la fonction striatale à l'état normal et dans les comportements compulsifs. Pour cela, nous nous appuyons sur de récentes avancées conceptuelles concernant la physiologie du striatum, ainsi que sur des techniques génétiques de marquage et de manipulation des ChIs, afin de comprendre comment ce circuit local est structuré et comment il influence les voies efférentes striatales pour aboutir à des comportements compulsifs.
Le projet à trois principaux objectifs:
(1) Caractériser la connectivité des ChIs et des SPNs dans des régions fonctionnelles spécialisées et des compartiments neurochimiques distincts du striatum;
(2) Déterminer les interactions fonctionnelles entre ChIs et SPNs chez des singes qui effectuent une tâche testant la capacité à ajuster le comportement en réponse à des circonstances changeantes et dans des contextes d'incertitude variables ;
(3) Démontrer un lien de causalité entre la dysfonctionnement des ChIs et la perte de flexibilité comportementale qui traduit des tendances compulsives, en utilisant une approche chimiogénétique visant à perturber de manière sélective et réversible l'activité des ChIs tout en enregistrant simultanément l'activité des SPNs pendant le comportement.
Notre projet vise à relier neuroanatomie, électrophysiologie et comportement, en tirant parti des outils génétiques sur un modèle primate non humain. Cette approche intégrative mettra en évidence comment la recherche fondamentale en neurosciences peut éclaircir les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les comportements compulsifs. L’impact de ces anomalies est considérable sur la santé publique et la société, les personnes atteintes vivant généralement de nombreuses années avec ces troubles. L'élucidation des bases neuronales d’un manque de contrôle comportemental peut aider à développer de nouvelles approches thérapeutiques qui aboutirait à un progrès tant en terme de qualité de vie des patients que des incidences au plan économique.

Coordination du projet

Paul APICELLA (Institut de Neurosciences de la Timone)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INS Institut de Neurosciences des Systèmes
INT Institut de Neurosciences de la Timone
IGMM Institut de génétique moléculaire de Montpellier

Aide de l'ANR 526 571 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2020 - 48 Mois

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