Clusters Génétiques afin de déterminer le risque d'Asthme et les décisions de Traitement – GenCAST

L'asthme est une maladie respiratoire chronique invalidante et fréquente, associée à des coûts économiques élevés. En France, la prévalence de l'asthme chez les enfants est de 11%. L'asthme résulte d'interactions complexes entre des facteurs génétiques et environnementaux. C’est une maladie hétérogène, présentant un large spectre de manifestations cliniques conséquences de mécanismes physiopathologiques multiples ou endotypes. Des études récentes ont utilisé les données phénotypiques et biologiques des sujets asthmatiques pour identifier des sous-types d'asthme, mais elle n'ont pas inclus les données génétiques comme élément principal de classification.
Notre objectif principal est de caractériser des endotypes d'asthme à l'aide des informations génétiques provenant d'un large panel de phénotypes impliqués dans les mécanismes physiopathologiques de l'asthme et d'explorer la pertinence de ces endotypes conditionnellement à des facteurs environnementaux. L'hypothèse centrale selon laquelle l'hétérogénéité clinique de l'asthme peut s'expliquer en partie par l'hétérogénéité de la contribution des mécanismes génétiques et leur dépendance spécifique à des facteurs non génétiques est étayée par plusieurs observations.
Le projet se développera en quatre tâches:
La tâche 1 vise à établir un catalogue complet des résultats (statistiques de test) des études d’association pan-génomique (GWAS) de l’asthme, des sous-types d’asthme et des phénotypes physiologiques et biologiques associés à l'asthme (cytokines, Immunoglobulines E, fonction pulmonaire, IMC ...),
La tâche 2 vise à évaluer les stratégies concurrentielles de méthodes de cluster spécifiquement adaptées aux statistiques de test de GWAS et à développer une solution innovante basée sur cette évaluation,
La tâche 3 vise à identifier les clusters génétiques sous-jacents à l'asthme en appliquant l'approche de clustering développée dans la tâche 2 sur les données de la tâche 1, et à caractériser leurs associations avec des biomarqueurs et des pathways candidats,
La tâche 4 vise à évaluer la pertinence des clusters génétiques identifiés pour caractériser les endotypes d'asthme et à explorer à la fois leur utilité à des fins de prédiction et leur dépendance vis-à-vis de facteurs environnementaux et cliniques. Ce travail sera réalisé sur des données individuelles de deux cohortes: la cohorte UK Biobank, l'une des plus grande cohorte de population en génétique humaine (http://www.ukbiobank.ac.uk/), et l'étude Epidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l’asthme (EGEA), une cohorte respiratoire internationalement reconnue (https://egeanet.vjf.inserm.fr).
Le projet s'appuie sur une collaboration étroite entre des laboratoires de renommée internationale en génétique statistique appliquée aux études à grande échelle de GWAS de l’asthme et des maladies allergiques (Partenaire 1) et au développement de méthodes en génétique statistique (Partenaire 2).
Cette approche entièrement basée sur les données pour déduire les voies génétiques devrait permettre de classer les sujets asthmatiques en sous-types plus homogènes, et ainsi offrir des opportunités pour mettre en œuvre des stratégies de prévention et d'intervention plus ciblées. Elle aura des implications majeures dans la compréhension de la pathogenèse de l'asthme.