Impact de la co-exposition au nanoparticules de dioxide de cerium et benzo-(a)-pyrène de la barrière placentaire humaine – PregNanoBaP

Modèles placentaires :
Les placentas humains seront prélevés à la maternité de Cochin-Port Royal du premier trimestre (interruption volontaire et légale des grossesses) et les grossesses à terme (césariennes). Des placentas seront prélevés sur des femmes non fumeuses et en bonne santé après avoir obtenu le consentement écrit des patientes (CPP : 2015-mai-13909).
Le modèle de perfusion des cotylédons ex vivo : les cotylédons des placentas à terme seront directement utilisés pour estimer le passage de ces polluants du compartiment maternel au fœtal.
Trophoblastes primaires et explants de villosités choriales : seront isolés après dissection placentaire et cultivés en tant qu'explants tissulaires pour reproduire le contact entre les villosités placentaires et les contaminants du sang maternel. Les trophoblastes humains seront purifiés à partir de villosités placentaires et cultivés dans un modèle de culture classique et sont capables de se différencier après 72h de culture, ou dans un système double-chambre pour imiter la barrière placentaire.
Polluants :
La référence normalisée CeO2 NP (NM212, JRC, IHCP) sera fournie par nos collaborateurs actuels (Dr Boland et Dr Devineau, Univ. de Paris). Le CeO2 NP sera utilisé soit seul, en mélange avec du BaP (addition parallèle), soit sous forme de NP enrobé de BaP (à un ratio qui imite les niveaux aéroportés). Dans ce projet, CeO2 NP sera utilisé à des concentrations comprises entre 0,005 - 10 µg/cm2.
Le BaP (Sigma) sera utilisé à des concentrations comprises entre 0,01 et 4 µM. Pour les expositions combinées, le niveau de BaP ne dépassera pas 1 µM.
Le revêtement de BaP stable de CeO2 NP est déjà fait et confirmé et par notre collaborateur Dr Boland (Univ. de Paris) à un rapport qui imite les niveaux de BaP dans l'air trouvés sur les PM ultrafines atmosphériques à Paris (1 µM de BaP par 40 µg/ cm2 CeO2).
Temps d'exposition : les trophoblastes ou explants seront incubés de 4h à 72h et perfusion de placenta pendant 6h.

en cours

attendus

Articles :
2022 Degrelle S, Ferecatu I, Fournier T “Novel fluorescent and secreted transcriptional reporters for quantifying activity of the xenobiotic sensor aryl hydrocarbon receptor (AHR)” Environ Int. 2022 Nov;169:107545. doi: 10.1016/j.envint.2022.107545. Epub 2022 Sep 24. (IF: 9,621)

2021 Deval G, Boland S, Fournier T, Ferecatu I. “On Placental Toxicology Studies and Cerium Dioxide Nanoparticles”. Int J Mol Sci, 2021 Nov 12;22(22):12266. DOI: 10.3390/ijms222212266 (IF : 5.924) (revue).

Communications orales:
2022 «Biological effects of benzo-[a]-pyrene and cerium nanoparticles on the human placental barrier» G. Deval, S. Boland, S. Devineau, M-L.Vignaud, A. Mrozik, L. Poinsignion, J. Rogozarski, A. Chissey, D. Borderie, T. Fournier, A. Zerrad-Saadi, I. Ferecatu. European Placental Group, 23-25 Novembre 2022, Jouy-en-Josas, France
2021 « Modification des voies de signalisations AhR et p53 après exposition des trophoblastes humains à des nanoparticules de dioxyde cérium et du benzo(a)pyrène » Deval G, Fournier T et Ferecatu I, Groupe de la Francophonie Placentaire, Nantes (6-7 Sept 2021)
2021 « Effets biologiques des nanoparticules de cérium enrobées de benzo-[a]-pyrène sur la barrière placentaire humaine » Deval G, Fournier T et Ferecatu I, Journée jeune chercheur FHU, Hôpital Cochin, Paris (Juillet 2021)

Posters:
2022 « Evaluation des effets biologiques des nanoparticules de cérium enrobées de benzo-[a]-pyrène sur la barrière placentaire humaine » G. Deval, et al. SFSE, 23-25 Novembre 2022, Valence, France
2022 « Effets biologiques du benzo-[a]-pyrène et des nanoparticules de dioxyde de cérium en mélange dans des trophoblastes humains » G. Deval, et al. Après-midi Jeunes chercheurs, FHU PREMA, Juillet 2022, Paris, France
2022 “Toxicological risk assessment and study of the signaling pathways activated by mixed exposure to cerium dioxide nanoparticles and benzo-(a)-pyrene on human trophoblasts” G Deval, et al. ESRI 2022 (du 29 Mars au 1er Avril 2022).
2022 « Étude de l'homéostasie redox du placenta humain exposé aux nanoparticules de cérium
recouvertes de benzo-[a]-pyrène » A Mrozik,et al. FHU PREMA, Juillet 2022, Paris
2021 « Effects of benzo (a) pyrene and cerium dioxide nanoparticles co-exposure on major actors of cell stress in human trophoblasts » G. Deval, et al. Placenta Associations IFPA (virtual) Septembre 2021

Autres communications :
2021 Tweet FHU PREMA (29 juin 2021)
2020 Tweet Nanomaterials MDPI (16 juillet 2021)
2021 Lettre d’information régionale IDF INSERM : « L’exposition au dioxyde de cérium modifie les fonctions des cellules du placenta chez la femme enceinte ». Paru le 20 avril 2021.

L’exposition des femmes enceintes aux contaminants environnementaux peut conduire à des effets néfastes sur le déroulement de la grossesse. Les toxiques incriminés sont susceptibles d’agir directement sur le fœtus mais aussi indirectement via des effets sur le placenta dont les nombreuses fonctions sont indispensables pour le développement du fœtus et le bon déroulement de la grossesse. Des données épidémiologiques mettent en évidence une corrélation entre la pollution pendant la grossesse et la survenue de complications (par ex. retard de croissance, prématurité et mortalité fœtale). Des polluants émergents tels que les nanoparticules (NP) de dioxyde de cérium (CeO2) sont actuellement utilisées dans le carburant Diesel et la cigarette, et se retrouvent dans la pollution ambiante avec un risque majeur d’exposition pour la femme enceinte. A présent, ces NP de CeO2 (ou nanocérium) font l’objet d’une surveillance classée prioritaire par l’Organisation de Coopération et de Développement Economiques (OECD) au regard de leur toxicité. La famille des Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP) est le principal groupe de substances cancérigènes et génotoxiques dans l'air ambiant. Le HAP le plus étudié est le benzo-a-pyrène (BaP), un perturbateur endocrinien, provenant de la combustion incomplète des matières organiques. Des concentrations importantes de ces polluants dans la circulation maternelle sont associées à des complications de la grossesse conduisant à des petits poids de naissance (pour le BaP) et à des défauts de fermeture du tube neural (pour le cérium). Les NP ont la capacité d’adsorber à leur surface d’autres molécules issues des mêmes sources d’émission, tel que le BaP aux propriétés lipophiles, formant une corona qui pourrait favoriser leur entrée dans l’organisme. Les conséquences de l’exposition du placenta humain à ces polluants, surtout en mélange, sont actuellement insuffisamment documentées. L’objectif de ce projet est de mettre en place les bases moléculaires de la toxicologie placentaire en évaluant les effets des NP de CeO2 associées au BaP, sur l’intégrité et les fonctions de la barrière placentaire. La nature des effets sur le placenta ainsi que les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués seront recherchés, en particulier en termes de détoxification (voie du Récepteur des hydrocarbures Aromatiques, AhR), de stress oxydatif et des possibles perturbations des fonctions mitochondriales, un organite clef dans la différentiation du trophoblaste placentaire et la stéroïdogenèse. Ce projet repose sur l’expertise internationalement reconnue du groupe en physiopathologie placentaire humaine, sur la maitrise des modèles placentaires représentatifs de différentes périodes de la grossesse, sur la connaissance de la mitochondrie et de ses fonctions (expertise du coordonnateur de projet) et du l’activité du récepteur AhR pendant l’oncogenèse placentaire (étude publiée). Par son approche multidisciplinaire alliant physiologie et biologie placentaire humaine à la toxicologie, biochimie et la physico-chimie des NP, cette étude novatrice ouvrira un champ d’investigation sur l’effet des polluants (surtout en mélange) sur le développement de l’unité fœto-placentaire. Le placenta en tant qu’organe indispensable au développement humain et cible des xénobiotiques circulants, pourrait être considéré comme une référence dans l’évaluation de la toxicité des polluants environnementaux. Enfin, en s’appuyant sur des bases scientifiques, ce projet permettra de donner des recommandations sur l’environnement de la femme enceinte. La faisabilité de ce projet est assurée par la Fondation PremUp qui permet l’accès aux prélèvements biologiques placentaires à différents termes de grossesse, par l’accès aux plateformes de l’Université de Paris et du centre CNRS-Gif, et au label FHU prématurité auquel appartient le groupe. Ce projet s’inscrit dans les objectifs de plusieurs défis du programme ANR 2020 dans le cadre « Eco Health ».