Les mitochondries pour stimuler les capacités thérapeutiques des cellules souches mésenchymateuses pour l’ischémie cardiaque – MiMeTiC

La réparation du myocarde suite à un accident ischémique tel qu’un infarctus est un défi majeur en médecine régénérative. L’utilisation de cellules souches mésenchymateuses (MSC) constitue une approche prometteuse pour régénérer le cœur infarci, de par sa faisabilité et son innocuité. Néanmoins, les essais cliniques menés à ce jour ont révélé des bénéfices modestes de la greffe de MSC et la nécessité d’optimiser les protocoles de thérapie cellulaire. Différentes stratégies d’optimisation ont été développées, basées essentiellement sur des modifications génétiques ou des pré-conditionnements pharmacologiques des MSC. Néanmoins, ces stratégies restent difficilement transposables à la clinique en raison de problèmes de sécurité thérapeutique et d’efficacité. En parallèle, d’importants efforts ont été consacrés à la caractérisation des mécanismes moléculaires contrôlant les propriétés régénératives des MSC, dans le but d’exploiter ces connaissances pour le développement de thérapies cellulaires plus efficaces. Des études récentes ont montré que le comportement des MSC, résidentes dans le tissu ou après greffe, est contrôlé par leur microenvironnement tissulaire et que leurs propriétés régénératives sont activées par des signaux de danger libérés par les cellules rendues souffrantes suite à une lésion. Nous avons récemment montré que des mitochondries provenant de cellules souffrantes (cardiaques ou endothéliales) sont transférées dans les MSC et que ce transfert constitue un signal de danger capable d’activer les propriétés régénératives des MSC. Plus spécifiquement, nos travaux ont montré que ce transfert de mitochondries confère aux MSC un phénotype réparateur en promouvant leur passage d’un état quiescent à un état activé, qui se traduit par une stimulation simultanée de leurs fonctions pro-angiogéniques, anti-inflammatoires et cytoprotectrices. De plus, nous avons montré que l’activation des MSC s’accompagne de la stimulation de leur métabolisme et de leurs voies de signalisation cytoprotectives. Basé sur ces observations, notre projet de recherche a pour objectif de développer une approche efficace de thérapie cellulaire qui soit transférable à la clinique. Ce projet est fondé sur l’hypothèse que le transfert ex vivo de mitochondries exogènes aux MSC va mimer le transfert intercellulaire de mitochondries provenant des cardiomyocytes souffrants et qu’il va stimuler les propriétés réparatrices des MSC. Notre projet est structuré en 3 objectifs majeurs : (i) l’optimisation du protocole d’activation des MSC par transfert de mitochondries exogènes, (ii) la caractérisation in vitro des propriétés réparatrices des MSC pré-conditionnées par les mitochondries exogènes et (iii) la démonstration de l’efficacité thérapeutique des MSC pré-conditionnées par les mitochondries dans des modèles précliniques d’infarctus du myocarde. Le bien-fondé et la faisabilité de notre projet sont renforcés par la méthode de Mitoception que nous avons brevetée et qui permet de délivrer des mitochondries exogènes à des cellules cibles.
Notre stratégie d’optimisation de l’efficacité thérapeutique des MSC présente des avantages par rapport aux approches développées jusqu’à présent, en termes:
(i) de faisabilité en clinique. Le protocole de thérapie cellulaire consistera à isoler les MSC et les mitochondries à partir du patient à traiter, selon les bonnes pratiques de laboratoire. Les MSC sont déjà isolables en grade clinique, notamment à partir de lipo-aspirats et l’isolement des mitochondries ne nécessite pas de réactifs d’origine animale;
(ii) d’efficacité puisque notre stratégie devrait permettre de stimuler simultanément plusieurs propriétés régénératives des MSC.
D’un point de vue socio-économique, notre projet MiMeTic devrait ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement des cardiomyopathies ischémiques, en proposant une alternative complémentaire aux thérapies classiques (revascularisation coronarienne, pacemaker, traitement pharmacologique).