Conception de complexes de ruthénium à ligand nitrosyle pour la photolibération contrôlée de NO: Agents antibactériens et cicatrisants – NOBacLight

Les infections de plaies cutanées sont un problème mondial, qui concerne des millions de personnes présentant des plaies infectées et dont le coût du traitement se chiffre en millions d'euros par an. Ceci représente un problème clinique, social et économique important. En raison du taux croissant d'infections résistantes aux antimicrobiens, différentes stratégies peuvent être menées en parallèle, comme le développement d'agents antimicrobiens traditionnels et "non traditionnels" (agents qui ne sont pas des médicaments à petites molécules et/ou qui n'agissent pas en ciblant directement les composants bactériens nécessaires à la croissance des bactéries). De plus Lors d'une infection cutanée, la cicatrisation est ralentie. Ces dernières années, les études utilisant l'oxyde d'azote (NO) pour lutter contre les bactéries multirésistantes aux antibiotiques ont suscité beaucoup d'attention. De même, Il a été démontré que le NO peut avoir un effet bénéfique sur la cicatrisation. Récemment, nous avons montré que les complexes de ruthénium à ligand nitrosyle (Ru-NO) sont des photodonneurs de NO efficaces et que la libération contrôlée de NO est responsable de leur activité antibactérienne. Dans ce contexte, NOBacLight vise à développer des complexes Ru-NO capables de libérer NO par la lumière en tant qu'agents antimicrobiens "non traditionnels" et cicatrisants. À cette fin, nous synthétiserons différents complexes Ru-NO photo-activables et nous criblerons leurs activités bactéricides contre les micro-organismes Gram-négatifs et Gram-positifs développant ou non une antibiorésistance acquise. Nous émettons l'hypothèse que les complexes Ru-NO pourraient également présenter une activité intéressante en tant qu'agents de cicatrisation. Nous testerons la capacité des complexes Ru-NO sélectionnés à induire une prolifération/migration/différenciation des cellules cutanées humaines après une blessure. En outre, nous avons l'ambition de développer des formulations appropriées pour les meilleurs candidats Ru-NO en vue de futures applications thérapeutiques.

Le projet NOBacLight nécessite des compétences complémentaires en chimie, bactériologie et biologie et des interactions étroites entre les trois partenaires participant. Il s’organise en cinq tâches :
La tâche 1 consiste à concevoir, synthétiser et caractériser par calcul DFT les propriétés de photo-libération du NO d'une bibliothèque de complexes de Ru-NO.
La tâche 2 est consacrée au criblage biologique de ces composés afin de sélectionner les deux ou trois qui présentent des propriétés antimicrobiennes efficaces ainsi qu'une cytotoxicité faible à inexistante pour les cellules cutanées humaines.
Les tâches 3 et 4 sont respectivement consacrées à la compréhension des propriétés antimicrobiennes des composés sélectionnés et à la détermination de leurs propriétés de cicatrisation dans des cultures cellulaires 2D en monocouches et dans des substituts de peau en 3D issus du génie tissulaire humain.
La tâche 5 a été ajoutée au projet afin de développer la formulation de complexes Ru-NO pour une application topique.

Le projet NOBacLight se situe à la frontière entre la chimie de coordination et la photophysique, la microbiologie, la biologie cellulaire, ingénierie tissulaire. Il aura un impact important dans le domaine de la conception de nouveaux agents à libération contrôlée de NO par la lumière comme antibactériens "non traditionnels" et agents de cicatrisation. L'objectif final de ce projet est de combler le fossé actuel entre les infections existantes impliquant des bactéries résistantes et/ou des consortiums multi-espèces et le besoin important de solutions alternatives ciblées (locales et rapidement efficaces) dans le domaine des infections cutanées et du contrôle de la cicatrisation des plaies. Ce type de stratégie originale trouvera une grande variété d'applications médicales, notamment en chirurgie et, dans une plus large mesure, pour le traitement des infections cutanées graves.