Potentiel thérapeutique des antagonistes des récepteur du neuropeptide FF dans la modulation de l'analgésie opioïde et les douleur persistantes – PAINFF

La douleur chronique est un problème de santé publique majeur. Malgré des efforts de recherche soutenus et la diversité croissante des approches thérapeutiques disponibles, la plupart des médicaments ne parviennent pas à soulager les douleurs chroniques. Les opiacés, qui ciblent le récepteur mu-opioïde, représentent toujours le moyen le plus efficace de traiter la douleur sévère dans un large éventail de conditions. Malgré leur avantage indéniable pour le traitement des douleurs aiguës, les opioïdes manquent d'efficacité en usage chronique. En effet, l'administration répétée d'opioïdes exacerbe leurs effets indésirables, tels que l'hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO), qui à son tour nuit à l'efficacité analgésique (tolérance) et conduit à l'augmentation des doses. Outre l'HIO, les risques de dépression respiratoire, le potentiel d'addiction et la constipation affectent considérablement la qualité de vie du patient et peuvent avoir des conséquences fatales. Cela est particulièrement vrai aux États-Unis, où près d'un demi-million d'Américains sont morts d'une overdose de drogue (essentiellement des opiacés) depuis les années 2000. Ces données soulignent l'urgence de développer de nouveaux analgésiques aux effets secondaires réduits. Ces dernières années, nous avons travaillé sur l'hypothèse que l'HIO et la tolérance aux analgésiques, résultent de la perturbation d'un équilibre homéostatique entre les systèmes anti-nociceptifs opioïdes et les systèmes pro-nociceptifs anti-opioïdes. Nous avons ainsi développé des antagonistes mixtes des récepteurs anti-opioïdes NPFF1R et NPFF2R, et nous avons montré que ces antagonistes, lorsqu'ils sont co-administrés avec des opiacés, bloquent très efficacement le développement de l'HIO et de la tolérance aux analgésiques. Très récemment, nous avons breveté des antagonistes sélectifs de NPFF1R ainsi que des composés à la fois antagonistes NPFFR et agonistes opioïdes pour le traitement de la douleur. Bien que ces composés présentent une activité très prometteuse, plusieurs questions demeurent sans réponse quant à leur mécanisme d'action, notamment (i) Quel est le rôle respectif des récepteurs NPFF1R et NPFF2R dans la modulation de l'analgésie opioïde? (ii) Ces récepteurs sont-ils impliqués dans le développement de l'hyperalgésie induite par les douleurs chroniques inflammatoire ou neuropathique? (iii) Où sont exprimés ces sous-types de récepteurs et leurs ligands endogènes? (iv) Comment l'activation de ces récepteurs contribue-t-elle à la sensibilisation des neurones de projection de la douleur spinale et quelle est leur relation avec les récepteurs opioïdes? Ce projet consistera en 3 lots de travail qui devraient nous aider grandement à aborder les différentes questions mentionnées ci-dessus. Le premier sera consacré à la resynthèse des antagonistes NPFF1R que nous avons déjà identifiés ainsi qu'au développement et à la caractérisation d'antagonistes NPFF2R hautement sélectifs sur la base de nos résultats préliminaires. Dans le lot 2, nous utiliserons ces antagonistes et des souris knockout conditionnelles pour le NPFF1R et le NPFF2R pour étudier le rôle respectif de ces récepteurs dans la modulation de la nociception, l'analgésie opioïde et la douleur chronique, ainsi que le mécanisme d'action de ces récepteurs et de leurs ligands endogènes. Enfin, dans le lot 3, sur la base de nos données préliminaires, nous étudierons au niveau moléculaire la relation fonctionnelle entre le récepteur mu-opioïde et le NPFF1R dans la modulation de la nociception et de l'analgésie opioïde. Collectivement, les données obtenues au cours de ce projet devraient permettre de mieux comprendre comment les systèmes endogènes anti-nociceptifs (opioïdes) et pro-nociceptifs (NPFF) sont interconnectés pour générer un équilibre homéostatique de la douleur et contribueront grandement à faire avancer les antagonistes des récepteurs NPFF vers des essais précliniques et cliniques.