Développement préclinique d'une thérapie génique non-virale innovante pour le traitement des dégénérescences rétiniennes – RetinaCARE

Les maladies dégénératives de la rétine telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) ou la rétinite pigmentaire (RP) sont les principales causes de cécité dans le monde, sans possibilité de traitement à ce jour. Ces maladies se caractérisent par la perte des cellules responsables de la vision, les photorécepteurs. Bien que la DMLA et la RP aient des origines différentes, ces deux maladies partagent des mécanismes communs dont le stress oxydatif induit par le fer. Le fer est en effet essentiel au fonctionnement normal de la rétine mais lorsqu'il est présent en excès, le fer labile génère des radicaux libres endommageant les photorécepteurs et l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Des concentrations accrues de fer ont été observées dans la rétine et dans les fluides oculaires des patients atteints de la forme sèche de DMLA (responsable de 80% des cas de DMLA) ainsi que dans les modèles animaux de RP. Dans ces modèles, l'accumulation de fer était corrélée à la progression de la maladie, ce qui suggère que la mort des cellules rétiniennes potentialise la libération de fer aggravant les processus de mort cellulaire.

La neutralisation du fer a été proposée pour le traitement de la DMLA, mais les effets secondaires des chélateurs chimiques du fer n’ont pas permis leur développement clinique. Les partenaires de RetinaCARE, Eyevensys et Inserm UMRS1138 (Paris, France), ambitionnent de fournir aux patients un nouveau produit de thérapie génique non virale visant à chélater le fer pour ralentir la dégénérescence rétinienne et préserver la vision. Ce traitement, nommé EYS611, combine un plasmide codant pour la transferrine, un chélateur du fer naturellement présent dans l’organisme, et un dispositif médical pour électrotransfecter le muscle ciliaire afin qu’il produise en continu dans l’œil ce chélateur. Les partenaires de RetinaCARE ont déjà démontré le potentiel thérapeutique de la transferrine dans plusieurs modèles de dégénérescence rétinienne leur permettant d’être confiant dans le développement de EYS611.

L'objectif principal de RetinaCARE est d'ouvrir la voie à la première administration chez l'homme de EYS611 (i) en fournissant une meilleure compréhension de son mécanisme d'action, (ii) en évaluant sa toxicité dans des études réglementaires de toxicologie, et (iii) en identifiant des biomarqueurs du dérèglement de l'homéostasie du fer et du stress oxydatif dans les fluides oculaires des patients afin de proposer de nouveaux critères pour son évaluation clinique. Une attention particulière sera accordée au potentiel de EYS611 de préserver l’EPR afin de soutenir davantage son développement pour le traitement de la DMLA sèche qui affecte en premier lieu l’intégrité de l’EPR, entraînant une perturbation de la barrière rétinienne, puis de l’inflammation, une atrophie de l’épithélium et une perte consécutive des photorécepteurs. L'élucidation des mécanismes neuroprotecteurs de la transferrine, au-delà de ses effets antioxydants, pourrait également aider à identifier de nouveaux marqueurs de son efficacité.

En répondant à des besoins cliniques non satisfaits en ophtalmologie, RetinaCARE a le potentiel de développer un blockbuster pour les principales causes de cécité. Au-delà de la RP et de la DMLA sèche, EYS611 pourrait s’avérer efficace dans le traitement d'autres dégénérescences rétiniennes telles que le glaucome, le décollement de la rétine ou la rétinopathie diabétique. Ce traitement first-in-class de thérapie génique non virale a le potentiel d'améliorer considérablement la qualité de vie des patients tout en réduisant le fardeau socio-économique associé aux soins actuels. Le programme RetinaCARE jettera les bases d'un premier essai clinique de phase 1 chez l'homme évaluant l'innocuité de EYS611 chez des patients en stade avancé de RP, et plus tard des essais de phase 2 chez des patients RP à un stade plus précoce et des patients souffrant de DMLA sèche.