Conception de peptidomimétiques amphiphiles cationiques antibactériens ciblant les bactéries sous forme de biofilm et/ou intracellulaires – AmphiPep

Afin de développer des architectures moléculaires capables de cibler les bactéries sous forme de biofilm ou à croissance intracellulaire, nous avons sélectionné les peptidomimétiques de type peptoïde dont les propriétés intrinsèques permettent la conception de diverses structures secondaires par simple modulation des chaînes latérales, un atout unique dans le domaine des foldamères. Les hypothèses de recherche sont basées sur i) le potentiel des peptoïdes en tant que futurs agents antibactériens, ii) de nouveaux outils efficaces pour contrôler la structure secondaire des oligomères de type peptoïde et iii) des résultats prometteurs récemment obtenus avec de courts oligomères peptoïdes à base de triazolium. Le projet est divisé en quatre tâches scientifiques interconnectées, consacrées à la conception, la synthèse et l'analyse conformationnelle de diverses architectures, à l'évaluation de leurs activités sur des agents pathogènes multi-résistants mais également leur capacité à cibler les bactéries à l’état de biofilm et/ou intracellulaires, et la compréhension de leurs mécanismes d'action à l'aide d'approches biophysiques et génomiques.
Pour atteindre ces objectifs, le consortium du projet AmphiPep est constitué de chimistes organiciens, spécialistes des peptidomimétiques et foldamères de type peptoïde (ICCF), des microbiologistes (LMGE et CIRI) avec de fortes expertises dans le domaine des biofilms de micro-organismes liés à la santé et notamment dans le domaine des infections ostéo-articulaires à staphylocoques et des biophysiciens, experts des mécanismes d’action de peptides actifs sur les membranes.

Les travaux ont débutés le 1er janvier 2021.

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Dans la lutte contre les infections bactériennes, l'émergence de résistances n'est pas la seule menace sérieuse pour les patients. Les infections associées à des modes de vie spécifiques des bactéries, telles que la sanctuarisation en biofilm ou à l'intérieur des cellules, sont également difficiles à traiter avec les antibiotiques actuellement disponibles. En effet, ces deux types de protection développés par les bactéries sont à l’origine d’échecs de traitement et de persistance/récurrence chez les patients, notamment l’apparition d’infections urinaires et les infections ostéoarticulaires chroniques. Par conséquent, il est non seulement nécessaire de développer de nouveaux agents antibactériens mais également d’identifier des molécules capables de cibler les bactéries sous forme de biofilm et celles à croissance intracellulaire. Le projet AmphiPep a pour but d’apporter des réponses à ces problèmes critiques par une approche bio-inspirée.
Dans ce contexte, les peptides antimicrobiens (PAMs) constituent une alternative thérapeutique en raison de leur large spectre d’activité avec peu d’émergence de résistances. Cependant leur utilisation est entravée par une toxicité démontrée, une pharmacocinétique médiocre et un coût élevé. Néanmoins, ces peptides naturels sont une grande source d'inspiration pour le développement de nouvelles générations d'agents antimicrobiens efficaces et sécuritaires. Notamment, de nombreux peptidomimétiques ont été conçus pour présenter la structure secondaire hélicoïdale amphipathique des AMP natifs, qui est un facteur déterminant pour leur activité par interaction avec la membrane bactérienne. Des études suggèrent que la structuration de l'oligomère amphiphile peut considérablement influencer le mode d'interaction avec la membrane et donc le mécanisme d'action. Le projet AmphiPep propose de développer une variété d'architectures amphiphiles cationiques bien définies afin d'évaluer l'impact de la structure sur l'activité antibactérienne vis-à-vis de bactéries à l’état planctonique, sous forme de biofilm et/ou intracellulaires ainsi que sur la sélectivité. Pour accéder à différents types d'architectures amphiphiles, nous avons sélectionné des peptidomimétiques de type peptoïde dont les propriétés intrinsèques permettent la conception de diverses structures secondaires par simple modulation des chaînes latérales, un atout unique dans le domaine des foldamères. Les hypothèses de recherche sont basées sur i) le potentiel des peptoïdes en tant que futurs agents antibactériens, ii) de nouveaux outils efficaces pour contrôler la structure secondaire des oligomères de type peptoïde et iii) des résultats prometteurs récemment obtenus avec de courts oligomères peptoïdes à base de triazolium. Le projet est divisé en quatre tâches scientifiques interconnectées, consacrées à la conception, la synthèse et l'analyse conformationnelle de diverses architectures, à l'évaluation de leurs activités sur des agents pathogènes multi-résistants mais également leur capacité à cibler les bactéries à l’état de biofilm et/ou intracellulaires, et la compréhension de leurs mécanismes d'action à l'aide d'approches biophysiques et génomiques.