Imagerie Moléculaire de l'Athérothrombose – MIAT

Avec 17,6 million de morts par an, les maladies cardiovasculaires représentent la première cause mondiale de mortalité. C’est la maladie coronaire qui est responsable de la majorité de ces décès. Le mécanisme pathophysiologique sous-jacent à la maladie coronaire est le développement de plaques d’athéromes au sein de la paroi des artères. Les facteurs de risques de la maladie coronaire sont connus, ce qui permet de stratifier les individus en fonction du risque global de survenue d’un évènement coronaire aigu (infarctus du myocarde). Cependant, si ce score est efficace à l’échelle d’une population, l’identification des patients en amont des accidents coronaires aigus résultant de la complication des plaques d’athérome reste extrêmement difficile. Il a été mis en évidence que les plaques d’athérome qui sont responsables de la majorité de ces évènements aigus sont des plaques dites « à risque » ou « vulnérables ». Cette découverte a motivé le développement de stratégies diagnostiques visant détecter ces lésions afin d’identifier à un stade précoce les patients susceptibles de subir un évènement aigu potentiellement mortel. L’imagerie moléculaire en particulier a émergé comme un outil de choix pour l’identification des plaques présentant un phénotype vulnérable. Le but ultime de ce projet de recherche est de mettre au point un agent d’imagerie permettant de détecter en routine clinique dans les services de médecine nucléaire les lésions vulnérables.
Le terme de « plaque vulnérable » est un terme générique qui désigne l’ensemble des lésions susceptibles d’induire une thrombose occlusive responsable d’un infarctus. Les lésions fibroathéromateuses à capsule fine (Thin cap fibro-atheroma, TCFA), caractérisées par un large cœur lipidique et nécrotique et par des phénomènes inflammatoires intenses, ont longtemps été considérées comme représentant la grande majorité des plaques vulnérables. De ce fait les approches en imagerie médicale se sont focalisées sur la détection des paramètres physiologiques ou anatomiques qui caractérisent ce type de lésions. Cependant l’érosion de plaque est un autre phénomène pouvant conduire à des évènements thrombotiques. La prévalence de ce second type de lésion vulnérable a augmentée, et on considère à présent qu’elle est responsable de l’ordre de 30 à 40% des évènements coronaires aigus. De ce fait, afin d’identifier les patients à haut risque, un agent d’imagerie des plaques d’athérome idéal devrait permettre de visualiser aussi bien les TCFA que les érosions de plaque. Un tel agent d’imagerie permettrait en effet de détecter l’ensemble des lésions vulnérables et ainsi d’implémenter ou de modifier plus efficacement la prise en charge thérapeutique de ces patients afin de prévenir la survenue d’incidents d’infarctus du myocarde.
Des facteurs pro-thrombotiques sont exprimés aussi bien dans les plaques sujettes à la rupture que dans les plaques sujettes à l’érosion, et ce sont eux qui sont responsable de la formation du thrombus qui va, lorsqu’il est occlusif, induire les symptômes aigus. Ils constituent donc une cible pertinente pour l’imagerie de l’athérothrombose. Deux des partenaires de ce projet ont précédemment collaborés au développement d’une première génération d’agents d’imagerie des plaques d’athérome appartenant à une nouvelle classe d’agents d’imagerie, des mini-anticorps constitués d’un unique domaine (single domain antibodies, ou sdAb), et ciblant le processus inflammatoire qui caractérise les plaques de type TCFA. L’un de ces sdAb est actuellement en cours de transfert clinique. L’objectif du présent projet est de développer et de complètement caractériser une seconde génération de sdAbs ciblant l’athérothrombose. Dans cet objectif, ils se sont associés avec un troisième partenaire spécialiste en hématologie. Le projet est subdivisé en 8 tâches, depuis la génération des sdAbs jusqu’à leur évaluation in vivo en imagerie nucléaire chez la souris.