Agents de ciblage cardiaque pour une délivrance thérapeutique dans des cardiomyocytes lors d'une insuffisance cardiaque – CardioTarget

L'insuffisance cardiaque (IC) est l'une des principales maladies cardiovasculaires. Elle est définie comme l'incapacité du cœur à répondre aux besoins du corps. L'IC constitue un problème de santé majeur, touchant 1 à 2% de la population adulte dans les pays industrialisés. Au cours des dernières décennies, d’énormes progrès ont été réalisé dans le traitement de l’IC, cependant aucun remède n'existe et la mortalité à 5 ans reste très élevée (approximativement 50%). Une caractéristique de l'IC est l'activation persistante de la voie de signalisation ß-adrénergique/AMPc qui conduit à l'activation chronique de la protéine kinase-A (PKA) responsable du remodelage cardiaque, de l’apoptose des cardiomyocytes et du développement de la fibrose cardiaque. Les ß-bloquants sont à la base de la thérapie de l'IC. Cependant, ils sont responsables d’effets secondaires importants et sont inefficaces chez environ 50% des patients atteints d'IC. Par conséquent, il devient impératif d'améliorer et/ou de proposer de nouvelles thérapies pour traiter l'IC. Idéalement, ces nouvelles thérapies devraient reposer sur la délivrance rapide de molécules thérapeutiques spécifiquement au myocarde. Une telle stratégie améliorerait le traitement des maladies cardiovasculaires (les cardiomyopathies hypertrophiques, l'IC aiguë ou chronique, les troubles du rythme) et supprimerait ou minimiserait les effets secondaires indésirables.
Il a été décrit dans la littérature que les peptides CTP et PCM ont la capacité se lier préférentiellement aux cardiomyocytes et de les intérioriser. Cependant, la caractérisation de ces agents est limitée et leur efficacité de ciblage reste faible. Par conséquent, nous avons développé plus de 100 variants à partir des séquences peptidiques originales et nous avons sélectionné de nouveaux peptides optimisés de ciblage cardiaque préférentiel (PCCP). Nous pensons que nos PCCP offriront une nouvelle classe de produits thérapeutiques une fois couplés à une cargo-médicament pour le traitement de l'IC.
CardioTarget vise à développer une plate-forme d'administration efficace de médicaments ciblée au cœur défaillant. Pour cela, l'inhibiteur de la PKA (PKI) sera encapsulé dans des liposomes greffés avec les PCCP optimisés, permettant ainsi une délivrance rapide et efficace du PKI spécifiquement aux cardiomyocytes pour le traitement de l'IC. Au cours du projet, nous allons: 1/ Caractériser l'efficacité et la spécificité des PCCP couplé au PKI dans des modèles pharmacologiques (in vitro et ex vivo) à inhiber la PKA cardiaque; 2/ Développer des systèmes de délivrance originaux conjugués au PCCP pour améliorer leur stabilité plasmatique et la délivrance cardiaque in vivo; 3/ Évaluer l'efficacité des vecteurs thérapeutiques cardiaques spécifiques (liposomes greffés PCCP) dans l'administration de PKI comme thérapeutique dans un modèle physiopathologique de l'IC.
CardioTarget développera de nouvelles plateformes spécifiques de ciblage cardiaque afin de favoriser une délivrance efficace et préférentielle de médicament. Ces plateformes favoriseront le développement de nouvelles approches thérapeutiques (peptides ou acides nucléiques) pour le traitement des maladies cardiaques avec une amélioration de l'indice thérapeutique.