Encapsulation de MSC métaboliquement standardisées pour une thérapie innovante de l’arthrose – METAB-OA

L'arthrose (OA), maladie articulaire la plus répandue, est caractérisée par des altérations structurelles et fonctionnelles de tous les tissus des articulations. Actuellement, l’approche de thérapie cellulaire la plus prometteuse pour traiter l’OA repose sur les propriétés pléiotropes des cellules stromales/souches mésenchymateuses (CSM) qui possèdent des propriétés tissu-protectrices et immunorégulatrices. L’injection intra-articulaire (IA) des MSC dans des études précliniques et cliniques de phase I ou II a été décrite comme sûre et bien tolérée. De plus, le partenaire 1 (INSERM U1183-IRMB, Montpellier) a démontré la capacité de CSM à réduire la gravité clinique de l'OA dans un modèle animal d’OA en diminuant l'inflammation et en protégeant le cartilage et l’os de leur dégradation. Cependant et malgré une amélioration clinique significative des patients atteints d’OA, l’injection IA des MSC n’a de bénéfice qu’à court terme. Ainsi, il est supposé que le faible taux de survie des MSC injectées en IA, ce qui limite fortement leur temps de résidence dans l’articulation arthrosique dégradée, associé à leur hétérogénéité biologique, pourraient réduire considérablement leur effet bénéfique à long terme dans l’OA.
L’hétérogénéité phénotypique et métabolique des sous-types de MSC est dynamique et peut-être exacerbée par le processus d’expansion cellulaire des CSM pour le passage à la clinique. Pour surmonter cette première limitation, le partenaire 1 a récemment démontré que le métabolisme des CSM gouverne leurs propriétés immunosuppressives et anti-inflammatoires et développé une approche d’expansion des cellules capable de standardiser les CSM au niveau métabolique. De plus, le partenaire 2 (INSERM U1229-RMeS, Nantes) a développé des hydrogels cytoprotecteurs et un procédé d’encapsulation cellulaire par micro-moulage afin d’améliorer la survie et le maintien des CSM dans le tissu articulaire lésé.
Compte tenu de l'effet thérapeutique prometteur des CSM dans l'OA et du rôle potentiel de la standardisation métabolique des CSM sur leurs propriétés immunomodulatrices, le projet METAB-OA a pour but de déterminer si la stabilité métabolique des CSM dérivées du tissu adipeux peut améliorer leur potentiel anti-OA et si leur encapsulation dans des hydrogels injectables peut préserver leur statut métabolique et permettre leur survie après injection tout en leur apportant un environnement favorable préservant leurs fonctions. Ainsi, les objectifs spécifiques du projet METAB-OA sont de (i) générer des CSM dérivées du tissu adipeux induites à se reprogrammer métaboliquement vers la glycolyse (iAT-CSM) et ayant des propriétés anti-arthrosiques cliniquement pertinentes, (ii) encapsuler ces iAT-CSM dans des microgels d’alginate pour les protéger de la mort cellulaire au cours de l’injection et limiter leur dispersion hors de l’espace articulaire et (iii) démontrer l’effet thérapeutique accru des iAT-CSM micro-encapsulées dans un modèle d’arthrose chez le lapin.
Pour répondre à ces objectifs, le projet METAB-OA sera organisé en 4 groupes de travail (GT): • GT0 : Gestion du projet, communication et valorisation, • GT1 : Production d’une population homogène d’AT-MSC (iAT-MSC) avec des propriétés immunosuppressives et chondro-protectrices accrues, • GT2 : Génération d’hydrogels micro-moulés pour encapsuler et protéger les iAT-MSC et • GT3 : Preuve de concept de l’efficacité des iAT-MSC encapsulées dans un modèle précliniques d’OA chez le lapin. En cas de succès, le projet METAB-OA nous permettra sans aucun doute d’envisager des essais cliniques et de proposer une thérapie optimisée aux patients atteints d'arthrose.