Les nanobodies des récepteurs mGlu comme agents pharmacologiques innovants pour le traitement des symptômes de la schizophrénie – Nano4Schizo

La schizophrénie (SCZ) affecte 1% de la population, et a un fort impact sur la vie sociale des patients. La SCZ est une maladie neuro-développementale dont les symptômes apparaissent chez le jeune adulte, souvent entre 20 et 30 ans. Les traitements disponibles ciblent principalement les systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques. De récentes études montrent que les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGlu) qui sont impliqués dans la modulation de la transmission synaptique, sont des cibles intéressantes pour la SCZ. Parmi les huit sous-types de récepteur mGlu, le récepteur mGlu2 représente une cible particulièrement intéressante. Des essais cliniques (phase II) ont démontré que des drogues qui activent mGlu2 sont efficaces. Cependant, une première étude en phase III n’a pas conclu à une meilleure efficacité d’une d’entre elles par rapport à un placebo. Trois raisons peuvent expliquer le manque d’efficacité de la drogue mGlu2 dans cette phase clinique: 1) Les ligands (agonistes) utilisés pour activer mGlu2 ne sont pas spécifiques de mGlu2, et ils agissent également sur le récepteur mGlu3 qui est fortement similaire à mGlu2. 2) Les sous-unités mGlu2 existent dans le cerveau à la fois sous la forme d’homodimères et d’hétérodimères chacun possèdant des propriétés pharmacologiques spécifiques. 3) le traitement avec des antipsychotiques atypiques entraîne une diminution de l’expression de mGlu2 par des mécanismes épigénétiques, ce qui empêche toute réponse thérapeutique à des drogues activant le récepteur mGlu2. Le projet de recherche est proposé par trois équipes avec des expertises complémentaires: pharmacologie moléculaire (Partner 1), chimie médicinale (Partner 2) et neurobiologie de la SCZ (Partner 3). L’objectif est de déveloper des outils et des technologies pour clarifier les raisons du manqué d’efficacité des drogues mGlu2 dans les essais cliniques de phase III. Tout d’abord, pour comprendre le rôle fonctionnel de ces homodimères, nous utiliserons les nanobodies récemment identifiés qui ciblent les homodimères mGlu2, et qui agissent comme des agonistes ou des modulateurs allostériques positifs (PAM). Nos résultats préliminaires montrent d’une injection intra-cérébrale (intra-cérébroventriculaire (i.c.v.) ou via l’implantation de cannules) des nanobodies mGlu2 améliore fortement les capacités cognitives de souris traitées avec la phencyclidine (PCP) au stage néonatal. De façon intéressante, cet effet est également observé après administration périphérique (intrapéritonéale (i.p.)) où une injection unique a un effet prolongé allant au moins jusqu’à 7 jours. Ces nanobodies reproduisent donc les effets pro-cognitifs induits par l’agoniste orthostérique LY379268 de mGlu2, y compris après injection périphérique. Ces nanobodies seront optimisés pour moduler spécifiquement les hétérodimères mGlu2-4 et ainsi obtenir le premier outil spécifique pour étudier le rôle fonctionnel de ces hétérodimères. Les effets des nanobodies activateurs de l’homodimère mGlu2 et de l’hétérodimère mGlu2-4 développés dans ce projet seront testés sur les déficits senso-moteurs, de la mémoire de travail et des interactions sociales. Deux types de modèles de souris SCZ seront utilisées : i) des souris traitées avec le PCP au stade néonatal (modèle pharmacologique); ii) des souris mutantes Disc1-L100P (modèle génétique de la SCZ). Les nanobodies seront utilisés pour developer des tests hautement sensibles pour quantifier (i) les niveaux d’expression de l’homodimère mGlu2 et de l’hétérodimère mGlu2-4 dans les tissus de cerveau de souris modèles de la SCZ; et (ii) les changements dans les niveaux d’expression de ces récepteurs induit par différentes classes d’antipsychotiques dans des modèles de souris. Notre projet de recherche devrait apporter de nouvelles pistes pour le développement d’antipsychotiques innovants avec une forte valeur translationnelle, et un potentiel en clinique.