Rompre l'interaction TRIP8b-HCN: vers une stratégie innovante et bien tolérée pour le traitement de la douleur neuropatique – PHARMHCN

Les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (NPIC), effets indésirables fréquents des agents anticancéreux, compromettent gravement la qualité de vie des patients, limitent la marge thérapeutique et entraînent des adaptations posologiques pouvant se traduire par une perte de chance pour le patient.
Parmi ces composés, l'oxaliplatine (traitement de plusieurs tumeurs solides comme le cancer colorectal) induit une neurotoxicité aiguë quasi systématique qui persiste chez plus de 30% des survivants. La physiopathologie est encore mal comprise et aucun traitement préventif ou curatif efficace n'est disponible. La famille des canaux ioniques HCN comprend quatre membres (HCN1-4) largement distribués dans les voies de la douleur et qui jouent notamment un rôle important dans le développement et le maintien de la douleur neuropathique. Des bloqueurs non sélectifs de ces canaux ont démontrés un effet antalgique dans des modèles de NPIC chez le rongeur. Leurs effets indésirables cardiaques limitent toutefois la translation clinique de leur utilisation chez les patients.
L’adressage membranaire et l’activité fonctionnelle des HCN sont étroitement régulés par leur sous-unité auxiliaire, la protéine TRIP8b, qui n'est pas exprimée dans le cœur. Les objectifs du projet sont (i) de mieux comprendre le rôle joué par les canaux HCN et leur protéine partenaire TRIP8b dans la physiopathologie de la neuropathie induite par l’oxaliplatine et (ii) démontrer leur potentiel thérapeutique dans le traitement de la douleur en l’absence d’effets indésirables. Des études pharmacologiques seront réalisées en utilisant des modèles in vitro et in vivo de NPIC validés, des composés de référence ainsi que des peptidomimétiques nouvellement synthétisés et spécifiques de l’interaction TRIP8b-HCN avec un spectre de distribution périphérique et/ou central. Nous réaliserons des tests comportementaux validés et couramment pratiqués au laboratoire et utiliserons des promoteurs dépendants de l'activité permettant un marquage fonctionnel des neurones couplés à des techniques d'électrophysiologie de pointes.
Cette méthodologie nous permettra : (i) d’effectuer une caractérisation cellulaire et moléculaire étendue des interactions TRIP8b-HCN dans les neurones périphériques, spinaux et supra-spinaux d’animaux NPIC; (ii) d’évaluer les conséquences fonctionnelles et neurophysiologiques de la rupture de l’interaction entre TRIP8b et HCN chez les animaux sains et NPIC; (iii) montrer l’innocuité de cette stratégie. La réalisation de cette proposition permettra de mieux comprendre le rôle des canaux HCN et de leur protéine partenaire TRIP8b dans les voies de la douleur et de participer au développement de stratégies thérapeutiques innovantes permettant de répondre à un besoin médical non satisfait. Plus précisément, le projet offrira:
- une caractérisation détaillée de l'implication des canaux HCN et de leur protéine partenaire TRIP8b dans la détermination des composantes sensori-discriminative et cognitivo-émotionnelle de la douleur neuropathique
- une validation de la stratégie de perturbation de l'interaction TRIP8b-HCN en tant qu’innovation thérapeutique et bien tolérée pour traiter ou prévenir la douleur neuropathique chimio-induite.
Les résultats de notre projet et la mise en évidence de son potentiel thérapeutique aura un impact bénéfique sur l'amélioration de la qualité de vie des patients souffrant de neuropathie chimio-induite et éventuellement leur survie. En outre, les canaux HCN étant également connus pour être impliqués dans divers types de douleurs (neuropathiques, douleur inflammatoire,…) ce projet ouvrira la voie vers de nouvelles classes de médicaments antalgiques actifs sur la douleur chronique. A terme, d’importantes retombées industrielles et économiques sont attendues dans un domaine en manque cruel de solutions thérapeutiques efficaces et bien tolérées.