Cibler la méthylation de l’ADN pour contrer la chimiorésistance du paludisme – EpiKillMal

Le paludisme reste un problème de santé publique majeur avec plus de 400.000 morts chaque année. Le paludisme est dû à l’infection par les parasites du genre Plasmodium. En raison de la propagation croissante de la résistance aux médicaments et de l’augmentation du nombre d’échecs thérapeutiques en Asie du Sud-Est, une priorité absolue est de développer de nouveaux médicaments ciblant les parasites multi-résistants. Ce parasite unicellulaire est transmis à l’homme lors de la piqûre d’un moustique infecté. Pour survivre dans ces deux hôtes complètement différents, il se transforme et s’adapte grâce à la plasticité de lecture de son génome. Les mécanismes épigénétiques sont responsables de cette plasticité. Il s’agit de modifications chimiques sur l’ADN, comme la méthylation de l’ADN, ou des histones, les protéines qui enroulent l’ADN, comme la méthylation et l’acétylation des histones. Ces modifications chimiques contrôlent l’accès à la lecture de la séquence l’ADN dans le génome et sont réversibles et très dynamiques ce qui explique qu’ils confèrent la plasticité aux cellules. Dès que le parasite arrive dans un environnement différent, dans le nouvel hôte par exemple, les modifications épigénétiques changent pour lui conférer un phénotype apte à se développer dans le nouvel environnement. Puisque ces modifications chimiques sont réversibles, il est possible de les modifier en inhibant les enzymes responsables de ces marques avec de molécules chimiques. Ces modifications représentent des cibles inédites au potentiel thérapeutique jusqu’ici peu exploité pour combattre les maladies parasitaires. L’équipe de la coordinatrice, une chimiste, a mis au point des inhibiteurs de la méthylation de l’ADN dans les cellules cancéreuses. Le partenaire de ce projet, un biologiste expert du paludisme, a observé la présence de modifications de la méthylation de l'ADN chez le parasite responsable du paludisme chez l’Homme, Plasmodium falciparum. Une collaboration récente entre les deux équipes a identifié la méthylation de l’ADN comme une nouvelle et puissante cible capable de tuer, à des doses nanomolaires, les formes de parasite multi-résistants aux médicaments. Le projet EpiKillMal propose de combiner l'expertise des deux partenaires 1) en épigénétique du parasite du paludisme et 2) en chimie des inhibiteurs de la méthylation de l'ADN pour développer de nouveaux candidats médicaments. Notre projet s’articule autour de deux objectifs majeurs : valider ces nouvelles classes de composés en tant que nouveaux candidats médicaments anti-paludiques et caractériser le mécanisme d’action de ces molécules. Ces données nous permettront ensuite de pouvoir mieux explorer le rôle de la méthylation de l’ADN chez Plasmodium. Notre projet de recherche est organisé en une coopération itérative entre la chimie et la biologie pour proposer à la fin de 3 ans un candidat médicament pour le développement préclinique en collaboration avec des partenaires industriels ou des fondations spécialisées dans le traitement du paludisme.