Matrice extracellulaire dans la maladie cardiaque: des polysaccarides pour réparer le coeur – EXCALYBUR

L’ischémie cardiaque (IC) est restée la plus grande cause de mortalité au monde au cours des 20 dernières années. Suite à l'hypoxie, le cœur subit plusieurs modifications développant une maladie chronique: l'insuffisance cardiaque. Au cours des dernières années, des thérapies alternatives basées sur l’ingénierie tissulaire ont abordé le problème fondamental de la perte de tissu cardiaque. Récemment, l'utilisation de la matrice extracellulaire native (MEC), obtenue par décellularisation des tissus, a suscité l'intérêt des chercheurs et des cliniciens pour la réparation du cœur. Néanmoins, certaines limites liées au nombre réduit de donneurs, au risque d'infection et au déséquilibre physique et chimique au sein d'espèces pouvant altérer la physiologie des tissus et des cellules, doivent être encore surmontés. EXCALYBUR a pour objectif de créer un matériau hybride imitant les caractéristiques physico-chimiques et la composition de la MEC cardiaque afin de servir d’échafaudage bioactif dans un modèle d’IC. Notre hypothèse est que, pour répondre aux exigences du biomatériau pour la réparation du cœur, l'approche la plus adéquate consiste à combiner des matériaux avec des propriétés physico-chimiques et mécaniques contrôlées, avec de la MEC naturellement sécrétée contenant les éléments biochimiques pour la réparation des tissus. Il s'agit d'une approche innovante dans laquelle nous visons à surmonter les limitations des hydrogels de polysaccharides synthétiques et de la MEC native, en combinant les deux concepts dans un matériau biohybride unique. L’originalité du projet repose sur la combinaison d’hydrogels à 100% à base de polysaccharide et d’une méthode de dépôt de MEC par les cellules cardiaques pour recouvrir le matériau. Cela fournira aux cellules cardiaques un environnement optimisé par rapport aux autres approches décrites dans la littérature, dans lesquelles un ou plusieurs composants de la MEC sont incorporés au matériau. En conséquence, la réparation cardiaque après une IC sera favorisée en utilisant directement ces patchs acellulaires ou ces patchs pour la thérapie cellulaire, ce qui entraînera une amélioration de la fonction cardiaque et de la réparation tissulaire. Un défi important consistera à développer une méthode permettant de décellulariser le matériel biohybride après le dépôt de MEC par les cellules. Pour ce faire, nous avons déjà entamé notre collaboration avec le Dr P. Subra- Paternault, DR CNRS avec 30 ans d’expertise dans le domaine des fluides supercritiques. Cette technique a été mise en évidence au cours des dernières années pour pallier les inconvénients des techniques plus classiques de décellularisation à base de détergents. Pour atteindre l'objectif de EXCALIBUR, 3 objectifs particuliers répartis en 6 tâches ont été définis: I. Développement de matériel biohybride T1) Caractérisation de la MEC cardiaque de rat T2) Formulation d'un hydrogel à base de polysaccharide présentant les caractéristiques de la MEC cardiaque T3) Revêtement de l'hydrogel avec de la MEC en utilisant un procédé de fabrication par sécrétion cellulaire II. Décellularisation et stérilisation du matériel biohybride (T4) III. Evaluation du matériel biohybride in vitro et in vivo T5) Chargement du matériau avec des cellules du muscle cardiaque et des cellules vasculaires et évaluation in vitro T6) Evaluation de la réparation du cœur dans un modèle d’IC chez le rat Les résultats attendus à la fin du projet incluent: 1) Une carte bien définie des propriétés physicochimiques les plus pertinentes de la MEC cardiaque et des techniques de caractérisation de ces propriétés. 2) Une méthode pour préparer une MEC de type cardiaque en trois étapes: I) synthèse d'hydrogel, II) revêtement d'hydrogel avec de la MEC sécrétée par les cellules et III) décellularisation. 3) Un matériau hybride qui correspond aux propriétés physicochimiques et biologiques de la MEC native et favorise la régénération dans l’IC.