Rôle de la signalisation de la polarité planaire dans la spécificité de l'excroissance épineuse pendant le développement et le vieillissement – THORNEX

Notre objectif est de déchiffrer comment la voie de signalisation cellulaire de la polarité planaire (PCP) module les structures synaptiques complexes qui sous-tendent nos capacités mnésiques. Depuis la description initiale de l'amnésie du célèbre patient HM, il a été indiscutablement établi que l'intégrité fonctionnelle de l'hippocampe est essentielle pour la mémoire déclarative, notre capacité à nous souvenir consciemment du passé, en particulier pour sa composante épisodique se référant au souvenir de "ce qui s'est passé, où et quand". Cette capacité fondamentale diminue au cours du vieillissement. Dans l'hippocampe, le circuit gyrus denté - CA3 est plus affecté que les autres régions au cours du vieillissement, et il est anormalement altéré dans la maladie d'Alzheimer, ce qui entraîne diverses conséquences comportementales, de la perte de mémoire épisodique à la désorientation et la démence profonde. Étonnamment, plusieurs gènes et protéines associés au développement neuronal précoce, en particulier à la migration neuronale et au guidage axonal, semblent jouer un rôle central dans les troubles liés au vieillissement.
Parmi ces gènes et protéines, on trouve des membres de la signalisation Wnt/PCP que notre laboratoire étudie depuis plus de 15 ans maintenant. Cette voie de signalisation est conservée et connue pour modeler les tissus au cours du développement via la régulation des complexes d'adhésion et la dynamique du cytosquelette. Les travaux du laboratoire Montcouquiol/Sans ont révélé que des perturbations de la signalisation PCP cérébrale ont des conséquences comportementales spécifiques chez la souris (Moreau et al, J. Neurosci. 2010 ; Hilal et al, 2017 ; Ezan et al, soumis ; ou Robert et al, sous presse). Sur le plan mécanistique, nous ne savons que peu de choses sur le rôle que joue Vangl2 pendant le développement cérébral et encore moins pendant le vieillissement. Les données préliminaires de notre laboratoire montrent que la protéine Vangl2 est enrichie dans l'hippocampe au cours du développement, notamment dans les cellules granulaires du gyrus denté. Nous avons récemment montré que cette expression précoce permet à Vangl2 de contrôler la croissance neuronale des jeunes neurones de l'hippocampe [Dos Santos Carvalho et al., 2020], très probablement par la modulation des molécules d'adhésion comme les cadhérines. Nous avons également observé un enrichissement de Vangl2 dans la région synaptique du stratum lucidum, à des stades qui coïncident avec la complexité morphologique croissante et la maturation de la synapse MfB/TE. Nous montrons également que la perte de Vangl2 au cours du développement peut entraîner des déficits cognitifs sélectifs chez les jeunes adultes, mais peut améliorer de manière inattendue la mémoire chez les animaux vieillissants. Ces résultats sont très pertinents dans le domaine du vieillissement cognitif.
Dans ce projet, nous testerons l'hypothèse selon laquelle la signalisation dépendante de Vangl2 participe à la formation et à la mise en place de la synapse MfB/TE dans le stratum lucidum de l'hippocampe, et qu'une perte de Vangl2 perturbera l'organisation de la structure et touchera des processus cognitifs spécifiques. Nous proposons de caractériser le rôle de Vangl2 sur cette synapse, et de déterminer comment sa suppression affecte des fonctions cérébrales spécifiques au cours du développement et du vieillissement. Pour cela, nous allons combiner des approches de biochimie et de biologie moléculaire et cellulaire, d'imagerie 3D et des tâches comportementales hippocampo-dépendantes et sensibles au vieillissement, qui ont été conçues pour capturer les propriétés et les composantes élémentaires de la mémoire déclarative chez l’animal. Ce projet fournira de nouvelles perspectives conceptuelles sur les mécanismes nécessaires à l'établissement de synapses fonctionnelles et à leur maintien au cours le vieillissement.