Connectome et nouveaux re´gulateurs des vaisseaux lymphatiques associe´s au syste`me nerveux central – LYMBRAIN

1. Imagerie lymphatique méningée chez l'homme: Nous avons utilisé une imagerie par résonance magnétique (IRM) dynamique avec contraste pour imager la zone lymphatique méningée (Jacob et al., J. Exp. Med 2022, PMID: 35776089). Le protocole a été associé à une veinographie par IRM, pour distinguer zone lymphatique et veines dans le meninges, améliorant ainsi la reconstruction tri-dimensionnelle et la quantification des deux compartiment vasculaires.

2. Signalisation Unc5B: Nous avons développé des anticorps monoclonaux bloquant la liaison sur UNC5B de son ligand (netrin-1) et avons démontré que l'injection intraveineuse de faibles doses de l'un de ces anticorps pouvait perméabiliser de manière transitoire et réversible les vaisseaux cérébraux (Boye K et al. Nat Comm 2022, PMID: 35246514 ), permettant ainsi l'administration de diverses classes de médicaments dans le cerveau malade. Ces anticorps ont été brevetés conjointement par l'Inserm et Yale (brevets américains n° 18/573,775 et 18/573,728) et nous poursuivons l'administration thérapeutique d'agents chimiothérapeutiques, d'oligonucléotides antisens et de fragments Fab dans des modèles précliniques

• 1. Nous avons produit une cartographie tridimensionnelle du drainage périsinusaire dans les méninges chez l'Homme qui constitue un indicateur quantifiable du drainage lymphatique cérébral (Jacob, J.Exp. Med 2024; Highlight: PMID: 35789368). Nous avons mis en evidence le dimorphism sexuel de ce système, qui est plus développé chez l'Homme que chez la femme. Nous appliquons maintenant ce protocole d'imagerie dans deux nouvelles études: celle des variations inter-individuelles chez les individus sains, suivant l'age et le sexe (180 personnes; projet financé par le programme américain ARPA-H); celle de la corrélation entre morphométrie du système de drainage périsinusaire et l'état neuroinflammatoire aux stades prodromaux de la maladie de Parkinson et de la sclérose en plaques (250 individus et patients, projet 'Neuroinflammation monitoring (Neimo) financé par le sponsor francais Richard Mille Fund).

2. Nous avons démontré le bénéfice : 1) de l'injection intrathécale de VEGF-C pour augmenter le drainage du liquide cerebrospinal dans les ganglions cervicaux; 2) du pre-traitement avec VEGF-C pour augmenter la neuroprotection, réduire la neuroinflammation et améliorer les performances motrices des souris après une ischémie cérébrale (Boisserand et al., J. Exp. Med, 2024PMID: 38442272 ; Highlight: PMID: 38442271).

3. Nous avons démontre que le récepteur endothélial Unc5B contrôlait l'intégrité de la barrière hématoencéphalique en maintenant la signalisation Wnt/β-caténine. La délétion inductible endothéliale d'Unc5B chez la souris adulte entraîne une fuite des capillaires cérébraux avec une expression réduite de Claudin-5 et une expression accrue de PLVAP. La perte d'Unc5B diminue la signalisation Wnt/β-caténine de labarrière hématoencéphalique, et la surexpression de β-caténine corrige les défauts de la barrière hématoencéphalique chez les mutants Unc5B. Mécaniquement, le ligand d'Unc5B, Netrin-1, améliore l'interaction d'Unc5B avec le co-récepteur Wnt LRP6, induit sa phosphorylation et active la signalisation Wnt/β-caténine en aval. L'administration intraveineuse d'anticorps bloquant la liaison de Netrin-1 à Unc5B provoque une rupture transitoire de la BHE et une perturbation de la signalisation Wnt, suivies d'une refermeture de la barrière neurovasculaire. Ces données identifient la signalisation Netrin-1-Unc5B comme une voie ligand-récepteur qui régule l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique, avec des implications pour les maladies du SNC (Boye K, Nature Comm 2022 PMID: 35246514; Furtado J, PNAS, 2024 PMID: 39693351

4. Nous avons contribué à montrer que la signalisation lymphatique S1P/S1PR régulait la signalisation VEGF-C et constituait un potentiel promoteur du drainage lymphatique méningé et de la clairance cérébrale (Jacob et al, in préparation, A. Eichmann en collaboration avec Eric Camerer, PARCC) (Del Gaudio I, Cardiovasc Res. 2024 PMID: 39086170).

• 1. Application de l'anticorps bloquant anti-Unc5B pour améliorer le traitement des tumeurs cérébrales et des maladies du SNC en facilitant l'accès des médicaments administrés par voie sanguine au parenchyme cérébral (Boye, Eichmann et D2B3).

• 2. Application du protocole d'imagerie cérébrale lymphatique en routine clinique pour évaluer la clairance cérébrale et la neuroinflammation (Lenck, Thomas).