Etude des déterminants moléculaires des changements comportementaux induits par la kétamine à l’échelle nanoscopique – CHAIN

La découverte des effets antidépresseurs rapides de la kétamine a changé notre compréhension des troubles dépressifs majeurs et éveillé l’espoir de nouveaux traitements à efficacité accélérée. En effet, alors que les antidépresseurs classiques mettent plusieurs semaines à agir et sont inefficaces chez plus de 30% des patients, l’injection d’une seule dose de kétamine provoque des effets antidépresseurs rapides et robustes chez les patients atteints de dépression pharmaco-résistante. Malheureusement, de multiples aspects du mode d’action de la kétamine restent énigmatiques et son utilisation clinique est limitée par de sévères effets secondaires psychomimétiques. Mieux comprendre les mécanismes à l’origine du pouvoir antidépresseur de la kétamine et de ses propriétés psychomimétiques est donc une étape clé pour identifier de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement des troubles dépressifs majeurs. Utilisée depuis plus de cinquante ans comme anesthésique, la kétamine exerce son action sédative en bloquant les récepteurs du glutamate de type NMDA (RNMDA), des acteurs majeurs du neuro-développement, de la plasticité cérébrale et des fonctions cognitives. On a donc logiquement pensé que ses propriétés psychoactives reposaient également sur l’inhibition de ces récepteurs. Néanmoins, malgré de nombreux efforts pour développer des antagonistes alternatifs des RNMDA conservant l’efficacité antidépresseur de la kétamine sans présenter son caractère psychomimétique, aucune des drogues testées n’a égalé son potentiel thérapeutique et de nombreuses études récentes suggèrent que ses propriétés psychoactives pourraient reposer sur d’autres mécanismes. Au-delà de l’inhibition des récepteurs, nous proposons que la kétamine modifie rapidement l’organisation des RNMDA aux synapses et soulage ainsi les symptômes de la dépression en modulant la plasticité et le câblage des réseaux cortico-mésolimbiques contrôlant l’humeur. Pour tester cette hypothèse, nous étudierons les mécanismes d’action de la kétamine à l’échelle de la molécule unique. En combinant microscopie de super-résolution, électrophysiologie et biochimie, nous caractériserons l’impact de la kétamine, de ses énantiomères ((R)- et (S)-ketamine) et de ses métabolites ((2R,6R)- et (2S,6S)-hydroxynorketamine)) sur la dynamique de surface et la stabilisation synaptique des RNMDA dans les réseaux corticaux et hippocampiques. Nous utiliserons ensuite un modèle murin de dépression basé sur l’administration chronique de corticostérone pour explorer comment ces redistributions des RNMDA contribuent aux changements de connectivité cortico-mésolimbique induits par la kétamine, et nous réaliserons des tests comportementaux et pharmacologiques pour établir si le fait de moduler l’organisation synaptique des RNMDA favorise ou minimise les effets antidépresseurs ou psychomimétiques de la kétamine. Ce projet ambitieux et interdisciplinaire mené par un consortium dynamique et complémentaire - regroupant des expertises reconnues en neuroscience moléculaire, cellulaire et comportementale, en neuro-photonique et en pharmacologie - nous permettra de déterminer si l’action de la kétamine sur l’état mental pourrait être initiée par une réorganisation des RNMDA synaptiques à l’échelle nanométrique.