Décrypter comment des anomalies de la flore intestinale déterminent la prédisposition à la douleur chronique, au travers du modèle murin myosin1a knock-out. – FLORADOLORIS

La douleur chronique est un problème de santé majeur. Les études des dernières années ont apporté une meilleure compréhension des mécanismes qui sont à l’origine de l’apparition et du maintien des douleurs chroniques. Malgré cela, nous ne sommes pas en mesure d’expliquer entièrement les différences inter-individuelles de vulnérabilité aux douleurs chroniques. Aujourd’hui on connaît plusieurs facteurs de risque, mais très peu de choses quant aux mécanismes à travers desquels ils opèrent pour engendrer les douleurs chroniques.
Des travaux récents ont montré que la flore intestinale jouait un rôle essentiel dans le développement des douleurs chroniques viscérales. De plus, il existe quelques études associant des perturbations de la flore intestinale à des douleurs chroniques somatiques (non viscérales) telles que celles provoquées par la chimiothérapie ou encore la fibromyalgie. Est-ce que des modifications de la flore intestinale peuvent être associées à un risque accru de développer des douleurs chroniques et si oui, quels sont les mécanismes sous-jacents? Le projet que nous proposons vise à répondre à ces questions. Il est basé sur l’analyse de la souris dépourvue du gène de la MYOSINE 1A (myo1aKO). Nous avons découvert que les mâles myo1aKO étaient prédisposés aux douleurs chroniques de type inflammatoire, post-chirurgicales et neuropathiques. Nos données les plus récentes montrent que cette prédisposition est due à une perturbation de la flore intestinale puisque: a) les mâles myo1aKO présentent ce phénotype uniquement quand ils sont nés de parents myo1aKO; b) la flore intestinale des mâles myo1aKO diffère de manière significative de celle des souris contrôle et c) la manipulation de cette flore perturbée via un traitement antibiotique permet de prévenir l’apparition de la douleur chronique inflammatoire. L’ensemble de ces résultats suggère donc fortement que la composition de la flore intestinale a la capacité de déterminer la mise en place et le maintien des douleurs chroniques.
Le projet proposé ici vise à:
1) évaluer de manière approfondie dans quelle mesure la flore intestinale détermine l’apparition des douleurs chroniques inflammatoires, post-opératives et neuropathiques;
2) comprendre par quels mécanismes la flore modifie-t-elle le fonctionnement de composantes de la voie douleur et comment elle régule les processus biologiques impliqués dans la prédisposition, le déclenchement, la transition et le maintien des douleurs chroniques.
Notre projet repose sur l’utilisation de notre modèle murin unique couplé à des traitements antibiotiques pour manipuler la flore intestinale. Nous ferons appel à des techniques de référence dans le domaine (comportement murin, étude du système immunitaire) et de pointe (métabolomique, single nuclear RNA-Seq) pour répondre à cette question originale et d’actualité dans le domaine.
L’ensemble des résultats obtenus permettront de:
a) déterminer l’impact de la flore intestinale sur l’apparition de douleurs chroniques somatiques de diverses étiologies
b) définir la fenêtre développementale durant laquelle la flore programme la vulnérabilité aux douleurs chroniques
c) établir dans quelle mesure cibler la flore empêche efficacement l’apparition des douleurs chroniques
d) identifier les principaux métabolites responsables de l’apparition de douleurs chroniques
e) élucider les mécanismes au travers desquels la flore perturbe l’homéostasie du système immunitaire pour déclencher des douleurs chroniques
f) élucider les modifications transcriptionelles induites par la flore dans divers sous-types cellulaires de la moelle épinière, à l’origine de la mise en place des douleurs chroniques.
Ce travail permettra donc de définir et de consolider le rôle de la flore intestinale dans la pathogenèse des douleurs chroniques somatiques. Il ouvrira la porte à la mise en place de stratégies nouvelles ciblant la flore intestinale, pour prévenir et traiter les douleurs chroniques.