Nouvelles cibles thérapeutiques dans le Syndrome de l'X Fragile – NotifX

FMRP se lie à des milliers d’ARNm spécifiques et régule de multiples aspects de leur métabolisme, en particulier la traduction — y compris au niveau synaptique — ainsi que leur transport dendritique et axonal, leur stabilité et leur localisation, selon une régulation spatio-temporelle précise. Plusieurs études ayant identifié les ARNm associés à FMRP indiquent que certaines voies de signalisation — telles que cAMP, cGMP, Ca²⁺, WNT et cytosquelette — sont particulièrement modulées par l’activité de FMRP et deviennent altérées en son absence. Pour cette raison, nous nous sommes concentrés sur certaines cibles ARN et sur les voies de signalisation qui leur sont associées et qui potentiellement affectent la pathophysiologie du SXF. Nous avons fait nos études à l’aide d’approches complémentaires incluant la génétique, la biologie moléculaire, la biologie cellulaire, l’électrophysiologie et l’analyse comportementale, en utilisant des modèles animaux et cellulaires. Cette approche intégrée multiplie les possibilités de mieux comprendre certaines altérations cellulaire et comportementales observées chez le modèle Fmr1-KO mais pas chez les WT ainsi de caractériser l’impact (réel ou potentiel) de voies de signalisation qui sont connue pour être altérées dans le SXF.

Par ailleurs, nous chercherons également à identifier de nouvelles voies de signalisation associées aux ARNm cibles de FMRP dont la localisation devient altérée en l’absence de cette protéine. Pour cette raison leur localisation a moyenne échelle des ARNms dans les neurones a été mise en place.

Nos recherches explorent les mécanismes biologiques impliqués dans les troubles du développement cérébral, notamment le syndrome de l’X fragile. Nous avons identifié plusieurs gènes et voies de signalisation influençant les capacités sociales et cognitives. Des modèles animaux ont permis de montrer que certaines altérations moléculaires affectent la communication entre neurones, la plasticité synaptique et le développement du cerveau. Nos résultats révèlent aussi que corriger certaines de ces anomalies peut améliorer les fonctions comportementales. Ces travaux ouvrent de nouvelles pistes pour mieux comprendre ces troubles et identifier de futures cibles thérapeutiques.

Depuis le début du projet, nous avons produit des publications majeures révélant de nouveaux mécanismes de migration neuronale, de plasticité synaptique et des voies de signalisation FMRP/PDE2A. Ces résultats — y compris ceux issus de manuscrits en cours de préparation — identifient de nouvelles cibles thérapeutiques, améliorent notre compréhension des troubles du neurodéveloppement et contribuent à la diffusion des connaissances au sein de la communauté scientifique internationale. À noter en particulier l'établissement d'une collaboration industrielle.

Le syndrome de l'X fragile (SXF) est un trouble du neurodéveloppement dû à l’absence fonctionnelle de FMRP, un facteur impliqué dans la régulation de la traduction d’un groupe de protéines synaptiques. Notre projet NotifX vise à explorer de nouveaux aspects de la physiopathologie du FXS en se concentrant sur deux cibles de FMRP, PDE2A et APC, qui modulent deux voies critiques pour FXS: cAMP et WNT. Notre plan est de :
1. Mieux caractériser la formation altérée de la mémoire associative dans le CA3 de l'hippocampe et le bulbe olfactif (OB) du modèle de souris SXF et son lien avec l'expression élevée de PDE2A et APC;
2. Comprendre le rôle de PDE2A et APC dans la différenciation neuronale et la spinogenèse dans le modèle des souris SXF, en prenant comme modèle les neurones OB;
3. Mieux caractériser les mécanismes présynaptiques structurels et fonctionnels dans le CA3 dans le modèle de souris SXF et leur lien avec l'expression élevée de PDE2A et APC;
4. Définir la pathologie moléculaire sous-jacente aux phénotypes FXS caractérisés dans les objectifs 1, 2 et 3, et clarifier l'impact de la modulation des niveaux de PDE2A et APC sur ces voies;
5. Décrypter comment FMRP régule la traduction et le transport des ARNm de PDE2A et APC dans des systèmes in vitro et ex vivo.
La complémentarité des compétences solides de chacun des partenaires et la qualité des données préliminaires garantissent la faisabilité de notre projet.