Signalisation des stérols dans le striatum et effets protecteurs dans la Maladie de Huntington – STERO-HD

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative sans traitement curatif. Un défi majeur est de retarder l’âge d'apparition des symptômes et de ralentir la progression de la MH. Comme le cholestérol plasmatique ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, la synthèse du cholestérol dans le cerveau est principalement réalisée dans les astrocytes, alors que le cholestérol est catabolisé dans les neurones par l'enzyme cholestérol 24-hydroxylase (CYP46A1), conduisant à la conversion du cholestérol en 24 (S)-hydroxycholestérol (24S-OHC). Au début de la maladie, les niveaux de 24S-OHC sont réduits dans le plasma des patients atteints de la MH, parallèlement à une atrophie du noyau caudé. Le coordinateur de STERO-HD a montré que l'expression de CYP46A1 est fortement réduite dans le putamen des patients atteints de la MH et dans le striatum des modèles de souris transgéniques (R6/2) et knock-in (zQ175). La restauration de CYP46A1 par thérapie génique dans les neurones striataux est neuroprotectrice chez ces deux modèles de souris MH car cette approche rétablit directement l'ensemble de la voie du métabolisme du cholestérol, y compris la production de stérols (lanostérol et desmostérol) et de 24S-OHC. De façon intéressante, cette approche améliore la clairance des agrégats de Huntingtin mutée (mHTT) et, plus important encore, normalise le transcriptome , en particulier pour l'expression des gènes impliqués dans la transmission synaptique et l'activité du protéasome. Comme le 24S-OHC se lie aux récepteurs X du foie (LXR), une famille de récepteurs nucléaires importants régulant l'homéostasie du cholestérol, STERO-HD émet l'hypothèse que la neuroprotection de CYP46A1 implique l'activation des LXR dans les neurones et/ou les astrocytes. Cette hypothèse est étayée par un ensemble de données préliminaires : i) les astrocytes réactifs contribuent à la protection induite par CYP46A1 ; ii) l'expression des gènes cibles LXR est induite par CYP46A1 chez les souris knock-in MH (zQ175), et iii) des agonistes LXR sont neuroprotecteurs dans des cultures primaires de neurones striataux MH. A partir de ces données, STERO-HD va 1) disséquer les mécanismes spécifiques dans les neurones et les astrocytes qui assurent une régulation appropriée du métabolisme du cholestérol et qui sous-tendent la neuroprotection de CYP46A1 2) tester la neuroprotection induite par les agonistes LXR dans deux modèles de souris MH, fournissant ainsi la base de futurs essais cliniques 3) caractériser les mécanismes compensatoires spécifiques aux neurones et astrocytes qui sont impliqués dans la neuroprotection induite par CYP46A1 et les stérols dans des lignées humaines MH d'iPSC (induced Pluripotent Stem Cells) différenciées en neurones et astrocytes.
L'innovation de STERO-HD vient de l'hypothèse selon laquelle la compensation cellulaire est améliorée en activant le métabolisme du cholestérol par de petites molécules telles que les stérols et une nouvelle classe d'agonistes LXR synthétiques. STERO-HD identifiera les petites molécules qui pourront être proposées dans le cadre d'essai clinique afin de retarder l'apparition de la MH et/ou ralentir la progression de la maladie. L'impact de CYP46A1 sur les mécanismes de compensation du stress comme le flux autophagique et la réparation des dommages à l’ADN sur des iPSC MH humains sera étudié. L'ambition finale du projet est le développement de nouvelles petites molécules à visée thérapeutique. Sachant que CYP46A1 est aussi bénéfique chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer (MA), les résultats obtenus dans le cadre du projet STERO-HD pourrait également ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la MA.