Remodelage des granules ARN en réponse à la Tyramine dans le processus de mémoire à long-terme – MEMORNA

Comment la mémoire à long terme se met en place est une question fondamentale de neurosciences. Les modifications structurales et moléculaires durables des synapses sont à l’origine de l’établissement et la rétention des traces mnésiques, et sont altérées dans différentes maladies neurologiques du développement et du vieillissement. Ces modifications nécessitent l’expression de nouveaux gènes, et en particulier la traduction régulée et localisée d’ARNms transportés et stockés à la synapse sous forme d’assemblages macromoléculaires riches en ARN et en protéines régulatrices : les granules neuronaux. Comment ces granules sont remodelés pour lever la répression traductionnelle des ARNms synaptiques dans le contexte de circuits neuronaux est actuellement inconnu. De plus, l’importance d’un tel remodelage dans l’établissement de la mémoire à long-terme reste à démontrer in vivo.
Nous proposons ici d’identifier les circuits impliqués dans le remodelage des granules neuronaux et d’étudier in vivo les mécanismes régulant ce processus lors de l’établissement des traces mnésiques, en associant tests fonctionnels de mémorisation et dissection des mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents. Notre objectif est de fournir, grâce à une approche multi-échelle, une vue intégrée sur la façon dont la régulation locale de la traduction contribue à la mémoire à long terme (MLT). Afin de réaliser ce projet, nous utiliserons comme paradigme des granules neuronaux localisés dans des neurones de drosophile impliqués dans la mémoire associative. Nous nous appuierons sur des résultats préliminaires suggérant un rôle nouveau d’une bioamine conservée, la Tyramine, dans la MLT et le remodelage des granules neuronaux. Dans le cadre de cette étude, nous proposons i) de caractériser fonctionnellement les circuits impliqués dans la MLT en réponse à la Tyramine, ii) d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant le remodelage des granules neuronaux et l’activation traductionelle des ARNms associés en réponse à la Tyramine, et iii) de démontrer que ces mécanismes sont fonctionnellement importants pour la MLT. Notre projet reposera sur l’expertise extrêmement complémentaire des trois partenaires et collaborateurs impliqués dans ce projet, spécialisés dans l’étude cellulaire et moléculaire des granules neuronaux (F. Besse, partenaire 1), dans l’imagerie dynamique et quantitative des événements individuels de traduction (M. Lagha, partenaire 2) et dans la dissection des circuits neuronaux impliqués dans la mémorisation (A. Majumdar, partenaire 3).
Cette étude intégrée «en rupture » permettra de lever de nombreux verrous, car la très grande majorité des études mécanistiques dans le domaine s’appuient sur des systèmes in vitro de cultures de neurones ou tranches de cerveaux, laissant ouverte la question du rôle et de la régulation de la synthèse locale de protéines en réponse à un processus physiologique d’apprentissage et de mémorisation. La drosophile représente un excellent organisme modèle pour répondre à ces questions car i) des protocoles comportementaux robustes permettent de tester mémoire à long-terme et à court-terme, ii) de nombreux outils sont disponibles pour la manipulation spatio-temporelle des gènes et de l’activité neuronale, et iii) elle est compatible avec de l’imagerie de pointe.
En proposant de répondre à des questions clés dans le domaine des neurosciences cellulaires et moléculaires, ce projet répond parfaitement aux priorités de l’axe « Neurosciences cellulaires et moléculaires » du défi sociétal « Santé, bien-être » défini par l’ANR. Il devrait fournir de nouveaux résultats et modèles intéressants dans le domaine des maladies de la mémoire, et ouvrira potentiellement dans ce cadre des pistes pour la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques.