Rôle et Physiologie Cellulaire de Nouveaux Récepteurs Glycine Excitateurs dans le Cerveau Antérieur – EXCIGLY

Des collègues et nous avons récemment découvert un nouveau type de récepteur NMDA neuronal composé des sous-unités GluN1 et GluN3 et qui forment des canaux ioniques excitateurs activités par la glycine seule (récepteurs excitateurs de la glycine ou eGlyRs). Cette avancée refaçonne notre compréhension de la signalisation et de la diversité des récepteurs NMDA ainsi que de la neurotransmission glycinergique. Des données préliminaires des partenaires du consortium indiquent que les eGlyRs sont largement distribués dans le cerveau antérieur (amygdale, cortex) au sein de populations neuronales spécifiques. Les mécanismes d’activation de ces récepteurs, leur localisation subcellulaire ainsi que leur rôle dans le fonctionnement des circuits et du cerveau restent en grande partie méconnus. Dans ce projet, nous aborderons ces questions à l’aide d’une approche multi-échelle couvrant des aspects de physiologie moléculaire, cellulaire et intégrée. Des avancées fondamentales sur une nouvelle famille de récepteurs du cerveau et un nouveau mode de neurotransmission sont attendues, avec des répercussions importantes tant sur notre compréhension du fonctionnement cérébral que sur le développement futur de nouveaux agents thérapeutiques.

Notre proposition s'articule autour de trois tâches spécifiques :

Tâche 1 : Propriétés des récepteurs excitateurs de la glycine dans les neurones du cerveau antérieur. Nous étudierons ici les propriétés biophysiques et la distribution cellulaire et subcellulaire des récepteurs GluN1/GluN3A dans des populations définies de neurones du cerveau antérieur adulte, notamment dans les principaux neurones de l'amygdale et les interneurones SST-positifs (SST-INs) du néocortex. Entre autres approches, nous prévoyons d'utiliser un composé glycine-cagée nouvellement développé pour étudier les propriétés d'activation des eGlyRs avec une résolution temporelle et spatiale inégalée.

Tâche 2 : Activation physiologique des eGlyRs : rôle des astrocytes et interaction entre la glycine et la D-sérine. Nous étudierons ici les mécanismes endogènes régissant l'activation des eGlyRs. Nous testerons notamment l'impact des niveaux endogènes de D-sérine et de glycine sur l'activité des eGlyRs. Nous rechercherons aussi les sources endogènes potentielles de glycine qui sous-tendent l'activation des récepteurs GluN1/GluN3A, avec un focus particulier sur les astrocytes. En utilisant des approches pharmacologiques et génétiques complémentaires, nous testerons comment l'activité endogène des eGlyRs affecte la fonction neuronale et le rôle du microenvironnement cellulaire.

Tâche 3 : Impact des eGlyRs sur les circuits neuronaux et le comportement. Nous comptons franchir ici une étape supplémentaire en explorant le rôle des eGlyRs chez l’animal vigile. Nous interférerons de manière sélective avec l'expression des récepteurs GluN1/GluN3A dans les SST-INs néocorticaux et dans les neurones principaux de l’amygdale et mesurerons l'impact sur l'activité cérébrale et des tâches comportementales spécifiques. Pour cela, nous prévoyons d'utiliser de l’imagerie calcique deux photons in vivo sur des souris éveillées (microcircuits néocorticaux) et des tests comportementaux reliés à la fonction de l’amygdale (apprentissage conditionné de la peur, anxiété). Dans cette ultime section, nous espérons révéler que les eGlyRs sont de nouveaux acteurs façonnant la dynamique des réseaux et les fonctions cérébrales supérieures.

Ce projet implique trois équipes expérimentées de Neurosciences (1 junior et 2 seniors) dans trois instituts de recherche français de renommée internationale (IBENS & ICM Paris, NeuroCentre Magendie Bordeaux). Nos équipes ont des expertises diverses et complémentaires, depuis les études in vitro sur les récepteurs recombinants jusqu'aux manipulations in vivo de circuits cérébraux. Grâce à cette collaboration, notre consortium apporte une valeur ajoutée unique et une forte synergie est attendue entre les Partenaires.