Explorer des stratégies innovantes pour restaurer la fonction synaptique et les comportements sociocognitifs dans un modèle murin exprimant une mutation récurrente du syndrome du X fragile chez l’humain – InnoVinFXS

Pour effectuer cette recherche, nous avons dû générer un modèle murin de la maladie exprimant cette mutation FMRP-R138Q. Ce nouveau modèle génétique porte cette mutation spécifique pour générer la protéine du X fragile FMRP-R138Q dans le cerveau.

La première partie de notre travail a donc été de démontrer que ce nouveau modèle génétique était valide pour pouvoir étudier la physiopathologie du syndrome de l'X fragile.

Ayant pu démontrer l'utilité et la qualité de notre nouveau modèle de la maladie lors d'un premier article publié en 2021, nous avons poursuivi nos investigations avec nos collaborateurs de l'ANR, pour identifier de nouvelles signatures biologiques spécifiques dans le cerveau portant la mutation FMRP-R138Q et ce, par des approches d’imagerie fonctionnelle de type PET scan mais aussi par des approches utilisant des tests pharmacologiques ayant pour but de restaurer certaines des anomalies fonctionnelles induites par la mutation X fragile.

Pour effectuer cette recherche, nous avons utilisé notre nouveau modèle génétique portant la mutation FMRP-R138Q.

La première partie de notre travail a donc été de démontrer que ce nouveau modèle était valide et récapitulait les altérations observées chez les patients atteints du syndrome de l'X fragile. Ainsi, nous avons démontré que la mutation FMRP-R138Q affecte l'activité et la fonction de la protéine FMRP. La conséquence directe est une augmentation importante de la quantité de connexions neuronales générée pendant le développement cérébral, ce qui conduit à des défauts de communication entre les neurones du cerveau. Ceci entraine en retour des anomalies sont des altérations de comportements socio-cognitifs c’est-à-dire, des atteintes dans les processus de mémorisation et de comportements sociaux dans notre modèle de la maladie, de manière similaire à ce qui est observée chez les patients X fragiles porteurs de la mutation FMRP-R138Q.

La deuxième partie de notre projet a eu pour but d’élaborer des solutions pour corriger les anomalies fonctionnelles induites par la mutation FMRP-R138Q. Pour cela, nous avons approfondi notre connaissance de ce modèle génétique de la maladie et avons mis en évidence de nouvelles anomalies fonctionnelles dans la communication neuronale avec des défauts spécifiques de signalisation du glutamate, qui est une des principales molécules favorisant l'apprentissage et la mémorisation.

Enfin, nous ciblons le mécanisme de SUMOylation afin d'essayer de rétablir la capacité de FMRP à contrôler la densité des connexions neuronales qui est anormalement élevée dans notre modèle de maladie tout comme chez les patients atteints du syndrome de l'X-Fragile. Le but est ici d’employer des molécules déjà utilisées en clinique pour d’autres pathologies et ciblant le mécanisme de SUMOylation, afin d’évaluer leur potentiel thérapeutique sur notre modèle X-fragile. Nos résultats préliminaires sont encourageants puisque parmi les molécules testées, deux d’entre elles présentent des activités intéressantes en diminuant l’excès de connexions neuronales in vitro.

Nous poursuivons actuellement nos investigations au sein de notre consortium, pour identifier des signatures spécifiques dans le cerveau de notre modèle préclinique portant la mutation du X fragile FMRP-R138Q par des approches pharmacologiques et d’imagerie fonctionnelle de type PET scan.

A terme, nous espérons pouvoir valider nos différentes approches sur notre modèle préclinique de la maladie et ainsi élaborer des stratégies pour le développement de pistes thérapeutiques efficaces qui pourront alors être testées lors d'essais cliniques futurs sur des patients atteints du syndrome de l’X fragile.