Role de l'IL-33 dans la thrombopoïese pulmonaire au cours de l'inflammation des voies aériennes – INSIDE-LUNGS

Pour comprendre l’action d’IL-33 sur les plaquettes, nous avons utilisé plusieurs approches complémentaires :

1. Modèles animaux : nous avons étudié des souris dont le gène IL-33 était inactivé ou stimulé, pour observer l’impact sur la production et la fonction des plaquettes. L’imagerie en direct dans les poumons a permis de voir comment les cellules fabriquant les plaquettes se fragmentent et libèrent de nouvelles plaquettes dans la circulation.

2. Analyses biologiques : nous avons examiné les protéines présentes dans les plaquettes et comment elles changent sous l’effet d’IL-33. Cela nous a permis de comprendre quelles fonctions des plaquettes sont modifiées, notamment leur capacité à se déplacer, se fixer aux vaisseaux et à participer à l’inflammation.

3. Études génétiques humaines : nous avons identifié et analysé des mutations rares dans les gènes IL33 et ST2 chez des patients avec un faible nombre de plaquettes. Grâce à des modèles informatiques et des analyses fonctionnelles, nous avons pu prédire et tester l’impact de ces mutations sur la signalisation d’IL-33.

4. Approche multidisciplinaire : toutes ces méthodes combinées ont permis de lever les verrous scientifiques en reliant la molécule IL-33, les cellules productrices de plaquettes et leur fonctionnement dans le sang. Ces approches ont été conçues pour être compréhensibles, répétables et directement liées aux problèmes de santé observés chez l’homme.

Nos travaux montrent que les plaquettes ne produisent pas elles-mêmes IL-33, mais que cette molécule influence fortement leur production et leur fonctionnement. L’absence d’IL-33 modifie la composition des protéines des plaquettes et réduit leur capacité à se fixer et à former des caillots, ce qui suggère que la programmation des plaquettes commence avant même leur libération dans le sang.

Nous avons observé en direct que les mégacaryocytes, cellules productrices de plaquettes, se fragmentent dans les poumons pour libérer rapidement de nouvelles plaquettes. La stimulation par IL-33 accélère ce processus et produit des plaquettes plus grandes et actives, préparées à répondre à l’inflammation.

Nous avons identifié des cellules cibles précises exprimant le récepteur ST2, qui permettent à IL-33 de réguler la production de plaquettes via des voies rapides, notamment lors de stress ou de vieillissement.

Enfin, l’étude de variants humains a montré qu’une mutation d’IL33 provoque une perte de fonction, et qu’une mutation de ST2 altère la signalisation intracellulaire. Leur co-occurrence chez un patient thrombopénique suggère que ces mutations perturbent l’homéostasie des plaquettes, confirmant l’importance de l’axe IL-33/ST2 dans la santé humaine.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour la santé humaine. La compréhension du rôle d’IL-33 dans la production et la fonction des plaquettes pourrait permettre de développer des traitements ciblés pour les maladies inflammatoires et respiratoires, comme l’asthme ou la BPCO, et pour les troubles plaquettaires.

Ces travaux identifient aussi des biomarqueurs potentiels pour suivre l’état des plaquettes et l’efficacité de traitements anti-inflammatoires. À long terme, ils pourraient aider à concevoir des thérapies qui régulent la production de plaquettes de manière plus précise et personnalisée, notamment chez les patients âgés ou fragilisés.

Sur le plan scientifique, nos approches ouvrent la voie à l’étude d’autres molécules alarmines comme IL-33 dans la régulation de cellules sanguines et dans la réponse immunitaire. Elles posent aussi les bases de nouvelles recherches sur les interactions entre inflammation locale et réponse hématopoïétique systémique.

L'asthme est dû à une combinaison de facteurs environnementaux et génétiques. Des mutations dans le gène de l'interleukine-33 sont associées à la pathologie. Cette cytokine a un rôle majeur dans tous les types d’asthme, cependant, la diversité de ses cellules cibles est encore mal comprise, notamment dans l'asthme sévère où l'inflammation de type 2 joue un rôle moindre. Nos données préliminaires suggèrent un rôle de l'IL-33 dans l’activation d’une nouvelle population de mégacaryocytes pulmonaires et dans l'activation des plaquettes lors de l’inflammation. Les plaquettes jouent un rôle actif dans l'asthme et sont produites localement dans les poumons. Nous suggérons que la libération précoce d'IL-33 modifie la thrombopoïèse pulmonaire, entraînant l’emballement du système immunitaire et le remodelage tissulaire caractéristique de la pathologie. Grâce à des modèles murins et à la microscopie intravitale du poumon, nous souhaitons déchiffrer le rôle de l'IL-33 dans l’activation des mégacaryocytes et des plaquettes afin de mieux comprendre les causes de la maladie.