Dynamique des autoanticorps anti-PLA2R1 et anti-THSD7A chez les patients atteints de glomerulonéphrite extramembraneuse: des étapes précoces à la maladie active – AirMN

La glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) est une maladie autoimmune rénale rare mais une cause majeure de syndrome néphrotique, avec ~1300 nouveaux cas/an en France et 10000 en Europe. Les patients diffèrent dans leur évolution clinique et la réponse au traitement, avec évolution possible vers une phase terminale en 5 à 10 ans, nécessitant dialyse ou transplantation. De meilleurs outils de diagnostic et de pronostic sont nécessaires pour identifier les patients atteints de GEM et ceux à risque d'une forme grave. La GEM est caractérisée par des complexes immuns à la surface des podocytes, conduisant à une forte protéinurie.
Les partenaires P1 et P4 ont identifié les principaux antigènes impliqués dans la GEM au cours des dernières années. Concernant ce projet, P1 et ses collaborateurs ont découvert PLA2R1 et THSD7A comme deux autoantigènes majeurs, avec des anticorps circulants chez 70% et 3% des patients (NEJM 2009&2014, 2 brevets).
Sur le plan clinique, ces découvertes ont un impact majeur sur le diagnostic et le suivi des patients, avec la licence des brevets par une société allemande et des tests commerciaux développés en partenariat avec P1. Ces tests sont disponibles sur le marché mondial et utilisés à l'hôpital pour détecter les autoanticorps anti-PLA2R1 et anti-THSD7A (https://www.pla2r.com).
P1 et P4 ont récemment montré que les sérums de patients au diagnostic contiennent une diversité d'autoanticorps ciblant de multiples épitopes dans PLA2R1 et THSD7A. La nature des autoanticorps est associée à l'évolution de la GEM et la réponse au traitement, et résulte probablement d'un mécanisme d'étalement épitopique (JASN, 2016&2018, données non publiées et brevets).
Le projet AirMN propose d'analyser en détail la dynamique de la réponse autoimmune dans les GEM associées à PLA2R1 et THSD7A "à l'envers", depuis les phases de la maladie active aux premiers événements moléculaires qui pourraient être associés à la rupture de la tolérance immunitaire.
Le consortium comprend 4 partenaires français de Sophia Antipolis, Marseille et Paris. P1 et P4 ont des compétences complémentaires en biochimie, immunologie et investigation clinique. Grâce à leurs réseaux de cliniciens, le projet bénéficiera d'un accès rapide à plusieurs cohortes au cours des phases précoces et actives de la maladie. P2 fournira une expertise clé dans la production recombinante à haut débit des antigènes et des anticorps et P3 une expertise en biologie structurale. Tous les partenaires ont déjà travaillé ensemble. Le projet bénéficiera aussi d'un accès à des plateformes de pointe grâce aux laboratoires de P1, P2 et P3.
Le projet est divisé en 2 parties:
WP1. Au cours de la GEM active, nous identifierons le portefeuille d'épitopes moléculaires et les autoanticorps associés par des technologies à haut débit (criblage de bibliothèque de mutants PLA2R1/THSD7A et de banque de bacteriophages exprimant les fragments scFv des anticorps, analyse en cellule unique du répertoire des cellules B), jusqu'à la résolution atomique des complexes immuns.
WP2. Au cours de la phase asymptomatique, nous déterminerons le profil des anticorps dans des sérums de patients prélevés avant le diagnostic. Nous testerons enfin l'hypothèse selon laquelle l'origine de la GEM associée à PLA2R1 et THSD7A est associée à des modifications post-traductionnelles (PTMs) spécifiques des autoantigènes.
Nos travaux devraient conduire à une meilleure compréhension de la dynamique de la réponse autoimmune, qui est un élément clé de la physiopathologie de la GEM. Nous espérons apporter de nouvelles connaissances sur les mécanismes d'initiation et de maturation, les PTMs des antigènes et la nature moléculaire des complexes anticorps-antigènes. Nos travaux pourraient s'appliquer à d'autres maladies auto-immunes. Nos données pourraient conduire à l'identification de nouvelles stratégies pour mieux diagnostiquer les patients et développer des thérapies innovantes basées sur l'identification des épitopes.